针对耐药、罕见突变：2020年最值得期待的8个肺癌靶向药来了！

随着绚丽多彩的2019年接近尾声，随着AACR（美国癌症研究协会）、ELCC（欧洲肺癌大会）、ASCO（美国临床肿瘤协会）、WCLC（世界肺癌大会）、ESMO（欧洲肿瘤医学会）等多个世界级肿瘤学术会议的结束，肺癌领域多个耳目一新的新药数据也争先恐后登上抗癌舞台。今天的“前沿资讯”，小觅蜂就给大家年终盘点一下：那些最前沿的肺癌治疗药物都是谁？

01

KRAS突变：AMG510、MRTX849

KRAS突变在实体肿瘤中的比例很高，约13%的非小细胞肺癌存在KRAS突变，然而，过去十年，人们所有针对KRAS的努力均告失败。今年肺癌靶向治疗中最重要的进展，可能就是发现了针对KRAS突变的靶向药——AMG510！
作为首个KRAS靶向药，今年的ASCO（美国临床肿瘤协会）和WCLC（世界肺癌大会）均做了重磅推荐。
截至2019WCLC的数据分析，从之前的10例KRAS突变晚期NSCLC患扩展到23例，药物的ORR（客观有效率）达到48%，DCR（疾病控制率）为96%。如果使用960mg的剂量，AMG510的ORR能提升到54%，DCR达到100%！这与之前的报道是一致的。
再看获得部分缓解（PR）的患者，中位缓解持续时间（DOR）为15.1周；疾病稳定（SD）患者的中位稳定持续时间（DOR）为10周。
AMG510安全性数据也没有让人失望，3级及以上治疗相关AE（不良反应）发生率为仅为8.8%。没有出现严重不良反应，也没有患者因为严重副反应不得不减量。
AMG510出现没多久，另一种实验性KRAS靶向药 MRTX849跃入视野。这种药不仅成功使肺癌肿瘤缩小了，结肠癌患者效果也很显著。初期研究中，6位肺癌患者中有3位肿瘤缩小了30%以上，实现了PR（部分缓解），并且患者的耐受性很好。
面对KRAS突变型非小细胞肺癌，MRTX849与AMG510可谓是不分伯仲。
02

RET融合靶向药——LOXO292、BLU-667

1％-2％的晚期NSCLC患者存在RET融合。在LIBRETTO-001这项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，RET融合的晚期NSCLC患者使用LOXO292（Selpercatinib），总体客观缓解率（ORR）达到68%，94%的患者控制了肿瘤进展。91%脑转移患者有效，且全部实现了病情的控制！可见LOXO292不仅原发灶疗效好，入脑能力也很强，是继奥希替尼以来，有一个优良脑转靶向药。
研究中，一半患者病情控制超过20个月，一半的患者在18个月内没有发生进展，疗效非常持久。
今年的ASCO大会还公布了另一种新型靶向药BLU-667，对RET融合NSCLC也有治疗活性。专家将LOXO292与国产RET抑制剂——BLU667（pralsetinib）进行了对比，发现二者不相上下，48例使用BLU-667的患者中58%有明确反应，96％实现了病情控制。许多患者的反应持续时间非常长。
目前，LOXO292已经获得FDA突破性疗法认定，期待国产RET融合靶向药也能能尽快上市。
03

奥西替尼耐药了怎么办？一篮子新药在来的路上

肺癌靶向治疗药物是整个实体肿瘤治疗中进展最快、取得临床研究成果最多的药物。仅针对表皮生长因子受体（EGFR）这一个靶点，美国食品药品监督管理局（FDA）就已批准了6种药物上市。可是，EGFR靶向药耐药的困扰却是无数患者的“不定时炸弹”。觅友“农夫”就在三年抗癌之路上经历了两次耐药。耐药是靶向治疗过程中一个不可忽视的难题，尤其是已获批一线使用的三代靶向药奥希替尼，一旦耐药，患者将面临无药可用的困境。
兵来将挡，水来土掩。针对耐药问题，三个新型靶向药的出现无疑为成为广大肺癌患者的“拆弹专家”。
01
C797S突变或c-MET扩增：JNJ-372
一种叫JNJ-372的药物，不仅能阻断MET信号通路，针对C797S突变和20ins（外显子插入突变）引发的EGFR-TKI耐药也有明显效果。
I期研究数据中，JNJ-372不仅对20ins插入突变能产生30%的部分缓解率（PR），也能有效控制C797S突变、c-MET扩增引起的三代EGFR靶向药耐药病情。JNJ-372最常见出现的不良反应是输液相关反应和皮疹，均在可控范围内。
02
罕见20ins插入突变伴发脑转：TAK788
约6%的EGFR突变患者是20ins（20外显子插入突变），经典的TKI靶向药效果均不太好。目前除了二代多靶点药物阿法替尼可用外，没有更好的选择。
目前，新型靶向药TAK-788的出现有望解决EGFR20外显插入突变（20ins）的世界难题。作为一种新型EGFR/HER2靶向药，ASCO大会上公布了20ins阳性表达的晚期NSCLC治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果。28例患者中，患者已至少经历了两线治疗，随着耐药的发生，疾病进展出乎意料，43%的患者伴有脑转移。
随着TAK788的使用，43%的患者有好转，疾病控制率（DCR）达到86%，7个多月没有再发生进展。对于尚未出现脑转的患者，维持不进展的时间更长，达到8个多月。大部分患者的瘤灶缩小了，最厉害的是有部分患者瘤灶完全消失。
03
多种耐药机制齐上阵：U3-1402
57%-67%的EGFR突变患者中存在着HER3（ERBB3）表达，U3-1402就是针对HER3的一款“抗体偶联药”（ADC），这种药的神奇之处在于靶向药上连着一种常规化疗药物分子，这样就能让抗体精准锚定癌细胞的同时实现化疗药的“精准打击”。该药最先在2019ASCO年会亮相，WCLC大会上更新了研究数据。
在26例可评估疗效的患者中，有6例患者确认部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）23%，22例患者中观察到瘤体缩小，一半的患者瘤体缩小了25.7%，效果最明显的患者瘤体缩小了82.6%！
截至2019年5月3日，共有17例患者仍在接受治疗。而且，无论是C797S还是CDK4或者HER2，各种耐药机制下，U3-1402都能实现有效“逆转”。
04

三代国产EGFR TKI靶向药——奥美替尼（HS-10296）

在今年9月的2019WCLC（世界癌症大会）上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授报告了国产EGFR三代TKI奥美替尼（HS-10296）的临床试验结果。国产三代TKI靶向药隆重登场。
Ⅱ期临床研究了244例EGFR-TKI耐药后T790M阳性的晚期NSCLC患者，在接受奥美替尼110mg/天一段时间后，68.4%的患者病情有所好转，93.4%控制了病情。
多数患者会在使用一、二代EGFR TKI靶向药一年后出现耐药进展，约60%的患者是EGFR T790M 耐药突变，目前最有效的治疗药物为三代 EGFR TKI奥希替尼。奥希替尼的另一项“功夫”就是入脑效果好，能有效攻击脑转移灶。奥美替尼的脑转移疗效也不在话下，61.5%的患者能逆转病情。
▲ 影像学证实了奥美替尼对脑转移患者的疗效，在治疗后6周及12周，可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失
安全性能方面，3级以上不良反应（AE）发生率为20.9%，严重不良反应发生率为10.2%。2%的患者会因不良反应降低剂量，244例患者中有4例因药物不良反应死亡。专家评议认为安全性可控。
目前，奥美替尼3期试验已经入组完毕，该药也已提交国内上市申请。将来，T790M耐药患者或有更多选择。
当我们站在2019的尾巴上回顾这一年的人生时，你会发现，新型靶向药在肺癌精准医疗的国际大背景下如雨后春笋般涌现出来。可见，只要思想不滑坡，办法总比困难多！面对久治不愈的肺癌，全世界的科学家、医生都在和我们并肩作战！
责任编辑：觅健科普君
参考来源：
1.New Targets in Lung Cancer Shape Treatment Options - Medscape-Jul16,2019. https://www.medscape.com/viewarticle/915510#vp_1
2.Wu YL. Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epiderma Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Nov1;36(31):3101-3109.doi:10.1200/JCO.2018.77.7326. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30156984
3.Mirati Drug Shrinks Tumors in Some Cancer Patients in Phase 1Trial-Medscape-Oct28,2019. https://www.medscape.com/viewarticle/920498
4.Lu S,Wang QM,Zhang GJ,et al.The Third Generation EGFR Inhibitor(EGFR-TKI)HS-10296 in Advanced NSCLC Patients with ResistancetoFirstGenerationEGFR-TKI[EB/OL].WCLC2019,abstract OA02.03.
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