【综述】复发无功能性垂体腺瘤（下）: 治疗，争议

《Clinical and Translational Oncology》 杂志2018年10月刊载[20(10):1233-1245].西班牙Hospital Universitario de Burgos的Delgado-López PD , Pi-Barrio J , Dueñas-Polo MT等撰写的 《复发无功能性垂体腺瘤:新的病理分类、治疗指南和治疗选择的综述。Recurrent non-functioning pituitary adenomas: a review on the new pathological classification, management guidelines and treatment options.》 （doi: 10.1007/s12094-018-1868-6）。

至少50%的手术切除的无功能性垂体腺瘤(NFPA)会复发。在控制复发性无功能性垂体腺瘤(NFPA)方面，早期或晚期辅助放疗是非常有效的，但会遇到如垂体功能减退、血管并发症或继发肿瘤潜在的恼人的（burdensome）并发症。体积大的肿瘤压迫视觉通路时有再次手术的指证。迄今为止，虽然卡麦角林和替莫唑胺显示有希望前景的结果，对于复发性无功能性垂体腺瘤，尚无标准化的药物治疗方法。现在已经有了关于治疗复发无功能性腺瘤的指南。新的2017年WHO垂体肿瘤的分类，基于免疫组织化学和转录因子评估，确定了一组能从早期辅助治疗中获益的难治性无功能垂体腺瘤的变异型（variants）。尽管如此，无功能性垂体腺瘤患者的总体期望寿命出现缩短 （exhibit a reduced overall life expectancy），主要是由于垂体功能低下及与治疗相关的并发症率。复发无功能性垂体腺瘤从由外科医生、内分泌学医生、放射肿瘤学医生、眼科医生、病理学医生和神经放射学医生组成的多学科团队所提供的个体化治疗和预期病情恶化中获益（provide individualized therapy and anticipate deterioration）。

表1.由Lopes MBS 修订的新WHO垂体肿瘤分类的相关特征

腺瘤类型	形态学上不同类型	激素和免疫标记	转录因子
生长激素腺瘤	致密颗粒型	GH+PRL+α亚基	PIT-1
	稀疏颗粒型	GH+PRL	PIT-1
	泌乳生长激素型	GH+PRL（同一细胞）+α亚基	PIT-1，ER-α
	生长激素-泌乳素混合型	GH+PRL（不同细胞）+α亚基	PIT-1，ER-α
泌乳素腺瘤	稀疏颗粒型	PRL	PIT-1，ER-α
	致密颗粒型	PRL	PIT-1，ER-α
	嗜酸干细胞	PRL,GH(局灶或可变量）	PIT-1，ER-α
甲状腺激素腺瘤		β-TSH，α亚基	PIT-1
促肾上腺皮质激素腺瘤	致密颗粒型	ACTH	T-PIT
	稀疏颗粒型	ACTH	T-PIT
	Crooke‘s cell	ACTH	T-PIT
促性腺激素腺瘤		β-FSH，α亚基	SF-1,GATA2,ER-α
零细胞腺瘤		无	无
多激素和组合腺瘤	多激素PIT-1阳性（以前的静止性腺瘤3型）	GH，PRL，β-TSH+ α亚基（组合）	PIT-1
	不常见的免疫组合组合的腺瘤	不同组合ACTH/GH,ACTH/PRL	N/A

复发性无功能性垂体腺瘤的治疗选择

手术

图3.a. 一位67岁有2个月头痛和无力病史的老年妇女，影像学表现为无功能性大腺瘤伴视觉通路发生向上移位。经蝶窦入路手术，术后症状立即缓解。.b.四个月后，脑部MRI显示视觉通路充分减压，鞍内残留最少。病理研究显示是一种促性腺激素腺瘤。C.5年后，患者仍无症状，无进展或复发的表现征象。

30-50%的既往接受过手术额无功能垂体腺瘤患者 最终需要手术修正术（Surgical revision）。然而,第二次手术似乎并没有改善肿瘤的控制，而且在72%的接受再手术的患者发现有持久的残留，临床疗效不比放疗差，可与放疗媲美。

不常有视力改善，而且术中并发症也稍微常见。因此,修正手术的适应证包括渐进的残留肿瘤可完全切除(无海绵状窦侵袭)，视觉通路持续受压，且在放射治疗后进展的情况下，以获得在视觉通路和适合肿瘤的放疗规划之间至少3-5毫米的安全边缘。有时,主要的手术需要分两步进行:首先是切除鞍内腺瘤，一旦鞍上肿瘤下降，进行第二次手术。神经导航可以在修正手术中很有用，由于重要的解剖标志，比如蝶骨嵴和蝶窦中隔（sphenoid rostrum and sphenoid sinus septum），在第一次干预中常被扭曲或移除]。此外，使用的术中超声是一种安全有效的技术辅助经蝶手术。

无功能性垂体腺瘤向鞍外扩张的手术切除具有挑战性，(Hardy ， Knosp)鞍旁侵袭分类有助于预测完全切除和内分泌缓解。Micko等的有趣的研究证实，随着分级增加，通过外科手术观察到侵袭的可能性上升，以及完全切除和内分泌缓解的机会减少。此外，直接内镜下观察证实，Knosp分级1、2和3级显示出的侵袭率比以前认为的明显较低，而且在某些情况下，海绵窦内的颈内动脉被包裹(4级)，所有腺瘤均有侵袭性。作者建议，将3级细分以区别显著不同的腺瘤的结果

侵袭上海绵窦房间隙（the superior cavernous sinus compartments  ）(3A级)与侵袭的下海绵窦间隙(3B级)，后者呈现较高的侵袭发生率。

放射治疗

复发的无功能性垂体腺瘤可进行常规放射治疗有，作为部分切除的无功能性垂体腺瘤的辅助治疗。根据Murad等的荟萃分析， 手术后的无功能垂体腺瘤未接受放疗患者的相对复发风险是接受放疗的患者的1.97倍。患者接受放射治疗后10年的预期无进展生存率大于90%，与之相比，未接受放射治疗的患者10年的预期无进展生存率为50-60%未。习惯上，放射治疗被保留针对临床上难治性的肿瘤，大的鞍区以外的残留病灶或确诊复发性肿瘤。

放射治疗的剂量通常为45-50Gy，分25-30次分割(1.8-2Gy/分割)用于常规适形放射治疗或分割立体定向放射治疗。一般放射外科的边缘剂量为13 - 16gy，距离视觉通路有足够的距离光，能保证视交叉和视神经受照剂量< 8 Gy。总的来说,放疗可使尤其是术后残留的患者 ，整体复发率下降三倍。当完成肿瘤全部或部分手术切除时，放射治疗可以推迟到复发时再进行，因为在控制肿瘤方面，延迟的放射治疗似乎同术后即刻的放射治疗同样有效。

放射后垂体功能减退是常见的并发症，发生在5-40%的患者中，放射治疗后10年以上的垂体功能减退的发生率可高达80%。辐射性垂体激素的缺乏以及下丘脑性缺乏症(常伴有高泌乳素血症)这可能会持续多年。保持总剂量< 50Gy，按1.8Gy/天分割，实施三维剂量（performing 3D dosimetry）几乎消除了放射性坏死

和视觉并发症。然而,放射诱发肿瘤是一种罕见的但得到确认的并发症，其中主要有胶质瘤、胶质母细胞瘤、肉瘤或脑膜瘤，发生于照射后20年。根据Minninti等对接受放射治疗的426例患者，随访5749个人年的研究，风险评估10年的发生率是2%，20年的发生率率是2.4%，30年的发生率是8.5%，发生率是一般人群的10倍。已有报道，常规外照射，而不是分割立体定向放射治疗，电离辐射诱发血栓形成前状态和血管炎性反应加重动脉粥样硬化，会造成卒中等血管并发症。。

肿瘤直径小于3厘米，并且距离视觉通路至少3mm的患者,接受放射外科(单次疗程12-18 Gy)治疗，能达到83-100%的肿瘤控制，也会引起0-39%的患者出现垂体功能低下。分割立体定向放射治疗(48-54Gy，每次分割2Gy）的发展是为了尽量减少并发症的发生率，并相对于常规放疗方法提高精确度(1-2毫米，而不是3-5毫米)。大分割方案(25 Gy，5次分割；或21 Gy，3次分割)也是有效的。

图4. a。一名39岁的男无功能性大腺瘤患者出现视力障碍，双侧偏盲，严重头痛和无力。病变及时蝶窦入路手术。头痛和视力视野障碍术后立即改善。当时，经诊断存在垂体功能减退，予以处方激素替代治疗。5个月后，脑部核磁共振成像显示肿瘤有充分的瘤体缩小，没有视觉通路受压。病理分析证实肿瘤属于促性腺激素谱系。然而,在接下来的6个月里，视力下降逐渐加重，推荐放射治疗。C 放疗后16个月，病变保持稳定。病人需要皮质醇激素和甲状腺激素替代，视力仍然受到影响。

对于辅助的放射治疗最佳时机还没有达成共识。根据最近Sadik等研究的结果，(术后6个月前)辅助放射外科治疗能产生与延迟放射外科(肿瘤出现进展时)相同的长期肿瘤控制效果，有效率分别为92%和96%。此外，既没有辅助治疗也没有延迟治疗引起的额外的神经性并发症。然而,似乎存在一种趋势，与延迟治疗相比，辅助治疗诱发的额外的内分泌缺乏较少。另一项多中心研究222例患者平均随访68个月，得出结论认为与预期治疗后再进行延迟放射外科治疗相比，次全切除无功能性腺瘤后的早期伽玛刀放射外科与较低的放射影像学进展风险有关。作者还指出延迟放射外科可能会增加患者有长期进展的风险，但放射外科的时机尚未成熟，似乎没有显著影响延迟内分泌病的比率。图4显示放射治疗后的临床及放射影像学稳定的病例。

综上所述，无论采用何种技术，术后放疗的疗效是毫无疑问，延迟放射治疗似乎与早期治疗在局部控制方面一样有效。目前的趋势是倾向于推迟放疗到确定复发阶段再进行，以尽量减少放射性垂体功能减退或放射诱发继发脑部肿瘤的可能性。

药物治疗

目前，缺乏针对复发的无功能性垂体腺瘤的特异性药物治疗。然而，一些药物[卡麦角林和替莫唑胺(temozolomide)]在避免或延迟放射治疗或再手术的需要的能力方面已显示出有希望的结果。Greenman等对79例术后存在肿瘤的无功能性垂体腺瘤患者的研究，平均随访> 8年，显示患者中位数每周卡麦角林的治疗剂量1.5±0.7毫克能在87.3%的患者中达到肿瘤的控制，相比之下，未治疗对照组中46.7%的患者中达到肿瘤的控制。此外，接受卡麦角林治疗的患者中只有12.7%最终需要新的手术或放疗，相比之下，对照组中41.7%最终需要新的手术或放疗。有趣的是,在生长抑素受体表达程度和对卡麦角林的效应之间的相关关系还不能确定。最近完成的巴西的140例接受手术的无功能性垂体腺瘤患者试验的结果中，患者随机分为卡麦角林组和安慰剂组(政府临床试验标识号:NCT03271918) 能提供有价值的临床信息。

Losa等对31例难治性垂体肿瘤(其中10例难治性无功能垂体腺瘤和6例垂体癌)的研究中的结果表明替莫唑胺能显著提高治疗后2 年和4年的生存率，副作用最小。最近，由欧洲内分泌学会推动的McCormmack等的研究，已证实使用替莫唑胺治疗难治性肿瘤(40例垂体癌和125例难治性腺瘤)有生存获益，治疗的完全有效率，部分有效率，治疗后稳定率和治疗后发生进展率分别为6%、31%、33%和30%。有趣的是，具有激素功能的肿瘤、甲基转移酶(MGMT)低表达和与放疗同步使用与更好的治疗效应有关。这个研究表明，大多数患者平常使用替莫唑胺至疗程结束，最终会出现复发，带来了关于治疗持续时间的问题，有建议特别是对无明显不良反应的患者，可持续使用替莫唑胺治疗。

最近出版的欧洲内分泌学会指南支持使用替莫唑胺单药作为一线化疗(前三个周期后有效应患者的维持治疗至少6个月)治疗难治性垂体肿瘤一旦肿瘤进展得到证实。

存在争议的问题和新兴的治疗方法

关于复发无功能性垂体腺瘤的治疗方面仍然存在一些未解决的问题。是否选择特定的手术入路会影响整体全切除的机会仍有争议。众所周知内窥镜方法可以更好地显示肿瘤瘤腔和鞍区侧面结构。然而，唇下经蝶窦入路能得到最宽的路径。虽然外科医生的偏好似乎极大地制约着方法的选择，印象中资深外科医生倾向于选择唇下入路，而年轻的外科医生可能会更喜欢内窥镜入路。

尚缺乏足够的数据，根据不同的免疫组化的无功能垂体腺瘤的不同类型辅助放射治疗的最佳的时间。目前的趋势是按照新的WHO分类定义的难治性病变应提供早期放射治疗。然而,需要进行长期随访确定对每个无功能性垂体腺瘤亚型的有效性和安全性。

越来越多的证据表明，当放射治疗尚未立即考虑进行时，卡麦角林的可以常规（on a regular basis as)作为辅助治疗针对部分切除的无功能性垂体腺瘤。这一事实需要进一步研究，并在未来设计良好的试验中加以证实。

另一个有争议的问题是体积测量是否是肿瘤测量所必要的，以确定和量化无功能性垂体腺瘤瘤的进展程度。考虑到无功能性垂体腺瘤相对较小，凭借通常的放射影像学评估标准证实进展具有相当困难。在理想情况下，借助立方毫米级的特定体积变化能够更早地识别进展，并帮助预期治疗。到目前为止，尚难确定最小的残留大小或肿瘤生长速度的临界值指证再次手术或辅助治疗。

对于新兴的治疗方法，仍然缺乏体内的临床经验以证实任何新药物治疗的疗效。生长抑素类似物已经证明可以缓解无功能性垂体腺瘤的症状，可能与抗肿瘤作用无关。帕瑞肽(Pasireotide)，是一种与除生长抑素受体亚型4外的所有生长抑素受体都有亲和力的生长抑素类似物，在体外被证明具有有效性，虽然(政府临床试验标识号:NCT01283542)正在进行II期试验，但在体内的数据仍然缺乏。生长抑素类似物结合多巴胺受体剂也未能改善疗效。最后，雷帕霉素靶蛋白mTOR( mammalian target of rapamycin）路径抑制剂治疗结合生长抑素类似物奥曲肽只有在体外才显示出有希望的结果。

结论

手术是目前公认的无功能性垂体瘤的主要治疗方法。然而，至少有一半的案例导致次全切除或部分切除，导致显著的复发率。辅助放射治疗是一种有效的控制肿瘤生长的方法，但有相关的潜在的恼人的并发症。体积大的肿瘤肿块压迫视觉通路有指证再次手术。到目前为止，虽然卡麦角林和替莫唑胺显示出良好的效果，但还没有现成的标准化的药物治疗方案。

新的WHO垂体肿瘤分类是基于免疫组织化学和转录因子方法学，而不仅仅是激素的分泌。这种分类能识别可能受益于早期辅助治疗的一组不同的难治性的无功能性垂体腺瘤。尽管如此，无功能性垂体腺瘤患者的总体预期寿命缩短，主要是由于垂体功能减退和与治疗有关的并发症。充足的激素替代，现代适形放射方案和彻底的手术切除应该会尽量减少中长期并发症。复发的无功能性垂体肿瘤患者的治疗，理想上从外科医生、内分泌科医生、放射肿瘤科医生、眼科医生、病理科医生和神经放射科医生组成的多学科团队的协作工作中获益，应该会提供个体化治疗，预判病情恶化。

表3.神经外科医师大会关于无功能性垂体腺瘤的指南中的建议摘要及评价和循证水平

无功能性垂体腺瘤指南	评价，推荐，循证水平
术前影像	完全基于回顾性研究。高分辨率MRI是标准(循证II级)，可能需要补充CT (循证III级)，MR波谱、灌注、PET、SPECT的循证证据不足。梯度回波和灌注磁共振是评价海绵状窦侵袭和肿瘤血管的有效手段。
治疗前内分泌评估	需要定期对所有垂体前叶轴评估垂体功能低下，并有不同的甲状腺和肾上腺替代截断 值(循证II级)。需要排除临床上未被怀疑的高分泌(循证II级)，包括IGF-1 (III级)。如果术前或肾上腺功能不全，可建议使用激素替代(循证II级)。基线激素值很重要。 无功能性垂体腺瘤常见(全垂体激素低下，最常见的是生长激素缺乏和性腺功能减退，其次是肾上腺和甲状腺激素缺乏)。在38.7%的无功能性垂体腺瘤中存在继发于垂体柄效应的高PRL。
治疗前眼科评估	建议进行心理物理性(视力敏锐度和视野)，功能性(瞳孔传入障碍，诱发电位)和解剖(视盘外观和眼球相干断层扫描)评估(循证III级)，提供预后因素，用于恢复和记录术后变化(循证III级)。自动化视野检查是早期发现的首选检查方法。诱发电位在执行与视野相关检测时是有用的(循证III级)。老年患者视力变化持续超过4个月的结果较差(循证III级)，眼球相干断层扫描检测视网膜层厚和神经节细胞层评估可预测治疗后的视觉预后(循证III级)。
主要治疗	手术是有症状的无功能性垂体腺瘤患者的主要治疗手段(循证II级)。无症状患者的正式推荐的循证证据不足。选择中包括:手术、放疗、药物治疗或观察。手术适应证:肿瘤压迫导致的视力障碍、激素紊乱、和神经功能障碍，其他综合征所致的顽固性头痛，以及眼肌麻痹
外科手术技术	建议经蝶窦显微手术和内镜切除(循证III级)，ASA I-III型老年人首选经蝶入路(循证III级)。联合经颅入路治疗明显的鞍上或向颞部扩展的无功能性垂体腺瘤(循证III级)。不推荐术中MRI用于评估肿瘤残留(循证III级)。神经导航循证证据不足。没有正式的建议关于鞘内盐水或空气(改良切除)及围手术期脑脊液分流植入(以避免脑脊液漏)。外科医生的经验极大地制约了技术的选择。
残留或复发肿瘤	对于残留或复发的无功能性垂体腺瘤患者，建议常规放疗和放射外科治疗(循证II级)。如果肿瘤很小或没有残瘤，观察是可行的(循证II级)。建议单次放射外科治疗(> 12Gy)或分割放疗(45-54Gy),治疗后5年的局部控制率可达到90%以上(循证II级)。增殖指数评估和ACTH染色鉴别静止性的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，建议早期辅助放疗(循证III级)。建议重复手术治疗有症状的残留或复发肿瘤(循证III级)。残留或复发的难以手术的肿瘤予以放疗(循证III级)。延迟性垂体功能减退是最常见的放射性并发症。所有治疗过的患者需要长期或无限期随访。
治疗后评估	建议进行T1、和T2 及脂肪抑制序列MRI随访(III级)。监测时间间隔未确定(循证III级)。术后第一次MRI检查应在术后3-4个月进行(循证III级)。手术后或放疗后的患者必须进行内分泌评估(循证III级)，术后第2天、第6周和第12个月进行肾上腺功能评估 (循证III级)。如术前或术后第2天出现低皮质醇血症应予术后类固醇激素替代(循证III级)。如果垂体功能正常，1年以上无需内分泌随访(循证III级)。如果术后或放疗后垂体功能障碍，无限期进行内分泌随访(循证III级)。建议在术后第2天和第7-8天进行钠的监测(循证III级)。术后眼科学评估资料改变，但长期监测及频度的循证证据不足(循证III级)。