【综述】脑膜瘤的药物治疗

《Handbook of Clinical Neurology》 杂志2020年6月刊载[170:291-302.]美国波士顿Brigham and Women's Hospital的Chukwueke UN , Wen PY .撰写的《脑膜瘤的药物管理。Medical management of meningiomas.》（ doi: 10.1016/B978-0-12-822198-3.00048-3.）

脑膜瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，几乎占所有原发性中枢神经系统肿瘤的三分之一。许多因素被认为是脑膜瘤发生的潜在原因，如(治疗性或其他偶然暴露)电离辐射、激素因素和遗传易感性综合征。其他与脑膜瘤相关的因素包括年龄、女性性别和非西班牙裔黑人背景。尽管2016年世界卫生组织对脑瘤的分类在很大程度上保留了现有的脑膜瘤分级方案，但人们对脑膜瘤发展的分子因素的了解越来越多，其中一些已成为积极临床研究的基础。治疗的主流是放射治疗和手术的结合，由于疗效低、治疗反应时间短、缺乏统一的反应标准，全身治疗的作用有限。与其他原发性和转移性脑瘤一样，基于免疫的治疗方法前景广阔，目前仍在研究中。

引言

脑膜瘤是成人最常见和最常诊断的原发性脑瘤，占原发性脑瘤和脊髓瘤的33.8%。每年有近2.6万例新发病例。以前与脑膜瘤发生风险增加相关的因素包括种族(非西班牙裔黑人比非西班牙裔白人发病率增加)、年龄增大(诊断时的中位年龄为65岁)和性别(女性I级脑膜瘤发病率增加)。

与其他脑瘤一样，其他的环境和毒性因素与脑膜瘤的发展有关。迄今为止，最有力的证据是先前的辐射暴露与随后的脑膜瘤发展之间的关系。在接受过头颈或中枢神经恶性肿瘤放疗的患者中，较年轻时接受放疗的患者发生脑膜瘤的风险较高。偶然的辐射暴露也与脑膜瘤的发生有关，例如通过牙科X光和其他诊断成像。在散发的多发性脑膜瘤患者中，1%的2型神经纤维瘤病(NF2)病例中可能存在基因的改变。因此，在NF2患者中，50%-75%的人将在其一生中发生出脑膜瘤。

脑膜瘤的分类

2016年，世界卫生组织(WHO)修订了原发性和继发性脑瘤的分类和分级。在讨论脑膜瘤时，纲目结构（schema）变化不大。在组织病理学上，脑膜瘤分为良性(WHOI级，包括脑膜上皮型[meningothelial、纤维型[fibrous]或混合性[mixed])、不典型性(WHOII级，包括透明细胞型和脊索样型[chordoid]，原文误为脉络膜型[choroid])和间变性/恶性(WHOIII级)，其中大多数脑膜瘤属于良性亚型。组织学亚型已被认为是与这些肿瘤在颅内的位置有关:脑膜上皮经常在颅底，而纤维母细胞型主要在凸面处被发现。此外，II级和III级往往占据凹凸面或矢状窦表面。在更新的分级分型体系中，不典型脑膜瘤的诊断标准(WHOII级)发生了变化，以反映脑侵袭的程度。不典型脑膜瘤的诊断的建立现在附加在有丝分裂计数≧4的基础上。标准包括自发性坏死，薄片状（sheeting），核仁突出，高细胞性和细胞小仍然是诊断不典型性脑膜瘤的附加标准的组成部分。

脑膜瘤的治疗

脑膜瘤的主要治疗方法是手术和放射治疗(分割外放射治疗或立体定向放射外科治疗)。然而，有一小部分患者在接受手术或放射治疗后会发生复发或转移，需要药物治疗。遗憾的是，药物治疗的成功到目前为止一直是适度的（moderate）。目前假定认为，化疗缺乏成功可能是由于这些肿瘤生长缓慢的原因，以及对肿瘤生长的分子发病机制的认识有限。然而，最近在识别脑膜瘤的驱动突变方面取得了重大进展，这将有望转化为更为有效的全身系统性治疗。

脑膜瘤的分子改变

神经纤维瘤病2型(NF2)

NF2致癌突变是描述最清楚的，高达50% - 75%的NF2患者在其一生中会发生一个或多个脑膜瘤。NF2除在种系肿瘤发生过程中发挥作用外，其失活也与40% - 60%的散发性脑膜瘤的发生有关。NF2是编码Merlin蛋白的肿瘤抑制基因。Merlin蛋白属于蛋白4.1家族，被认为是作为细胞骨架连接蛋白，抑制细胞增殖。Merlin缺失激活多种下游致癌通路，包括Ras/丝裂原激活蛋白(MAPK)和磷酸肌醇-3激酶(PI3K)通路。在散发性和与NF2相关的脑膜瘤中，有超过一半的患者会出现(LOH)染色体22杂合性缺失。凸面肿瘤之前被认为与LOH 22q有关。NF2是22号染色体上包含的许多潜在有助于肿瘤发生的候选基因之一。

NF2失活导致Merlin产物低，并预测对局灶粘附激酶(FAK)抑制的敏感性,作为细胞外基质和细胞-细胞相互作用之间的平衡被破坏的结果。肿瘤临床试验联盟（The Alliance for Clinical Trials in Oncology）正在进行一项包括FAK抑制剂的多臂II期试验GSK2256298治疗右NF2失活的脑膜瘤(NCT02523014)。

染色质亚家族B成员1或(SMARCB1)和检查点激酶2 (CHEK2)的与SWI/SNF相关的、与基质相关的、肌动蛋白依赖调节因子的丢失也被认为参与了散发性脑膜瘤的发病机制。先前在横纹肌样肿瘤（rhabdoid tumor）、不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤（atypical teratoid/rhabdoid tumors）和上皮样肉瘤（epithelioid sarcomas）中也发现了SMARCB1突变。

染色体异常

许多染色体畸变已经在脑膜瘤的进展和转化中得到描述。染色体1p, 6q, 9p, 10q, 14q, 18q的缺失以及1q, 9q, 12q, 15q, 17p, 17q, 20q的增益已经先前被研究过。

其中涉及染色体1p，它被认为是发生更为恶性的脑膜瘤的关键。染色体1p缺失是脑膜瘤中第二常见的染色体异常，在较高级别的肿瘤中最为常见。研究了染色体1p上的如INK4C缺失和点突变、TP73错义突变和因为启动子高甲基化造成TP73基因失活，等存在的几个候选基因。然而，在这个时候1p丢失被认为是比脑膜瘤发生在进展中最为关键的因素。在间变性脑膜瘤中经常发现1p缺失，这预示着预后更差。与1p一样，14q上的损失也被认为是脑膜瘤进展的关键因素，在高达70%的WHO II级脑膜瘤和100%的WHOIII级脑膜瘤中发现。

额外的体细胞突变

随着新一代测序技术的出现，已发现恶性和复发的散发性脑膜瘤的潜在发病机制的驱动突变，并对其治疗潜力进行了研究。虽然这些突变可能只出现在少数脑膜瘤中，但对这些通路的深入了解可能最终为改善全身系统性管理提供选择。

AKT和SMO通路

2013年，v-akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源基因1(AKT1)和smoothened基因(SMO)中的突变激活得到确认。AKT1包含一个热点突变，p.Glu17Lys，此前已在包括乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌等其他系统性恶性肿瘤中被发现。在脑膜瘤中，AKT1突变在7% - 12%的WHO I级脑膜瘤中发现，但在II级或III级肿瘤中很少被发现，且不包括NF2脑膜瘤。这些AKT1^E17K突变导致PI3K/AKT/mTOR致癌基因通路的激活，主要在脑膜内皮型脑膜瘤亚型A中被发现。许多AKT抑制剂正在肿瘤学领域内开发中。一项涉及afuresertib的临床试验正在对有AKT1突变的复发脑膜瘤进行中(NCT02523014)。

SMO突变发生在4%的WHO I级脑膜瘤中，主要发生在前颅底内侧。SMO突变被发现不依赖于NF2、AKT、TRAF7或KLF4的突变。SMO突变已经在其他癌症中被描述过，包括促结缔组织增生性髓母细胞瘤和基底细胞癌，在这些癌症中，SMO突变导致下游Hedgehog通路的激活。Vismodegib是一种hedgehog基因抑制剂，于2012年获得FDA批准用于治疗晚期基底细胞癌，可能对SMO突变的脑膜瘤具有治疗潜力(NCT02523014)。

TRAF7和KLF4通路

位于染色体16p13上的促凋亡E3泛素连接酶TNF相关因子7 (TRAF7)在12% - 25%的脑膜瘤中观察到突变。此外，多能性转录因子Kruppel-样因子 4 (KLF4)也有突变，尤其是K409Q突变。这些突变通常与TRAF7突变同时发生，尽管频率较低。TRAF7和KLF4突变不发生在NF2突变或22号染色体缺失的肿瘤中，而多起源自颅底。KLF4位于9q染色体上，主要参与转录激活和抑制。KLF4 DNA结合区域的缺失，阻断分化，造血细胞产生自我更新。TRAF7/KLF4突变是分泌性脑膜瘤的特征，也是该组织学亚型的分子标志物。具有TRAF7突变的脑膜瘤也可能包含AKT1突变，但通常不伴有SMO突变。

磷脂酰肌醇3-激酶通路

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路参与多种细胞过程，包括生长、存活和增殖，并在肿瘤发生中发挥重要作用。该通路与MAPK（丝裂原激活的蛋白激酶）、Janus激活的激酶/信号转换器和转录激活因子以及Notch-1通路相互连接。PI3Ks有三类，PIK3CA基因编码p110-alpha，是I类PI3Ks的催化亚基。a经常在几种肿瘤类型中发现突变或扩增的P110-alph。在激活肿瘤发生的突变中，发现PIK3CA在编码p110亚基螺旋和激酶结构域的外显子9和20中。在非NF2相关脑膜瘤中，在4% - 5%的肿瘤中发现了PIK3CA突变，所有的发生都不包括AKT1和SMO突变;然而,往往与TRAF7共存 。PIK3CA突变脑膜瘤在组织学上被分类为脑膜上皮/移行性，另外还表现出出现在颅底的倾向(图28.1)。mTOR突变也很少在脑膜瘤中被报道。

图28.1。总结突变分析的图表。(A) PIK3CA基因编码的PI3K蛋白原理图，表面错义突变的位置与定义功能域相关的缺失。(p85, PI3K p85调节亚基结合域;RBD Ras-binding域;C2，钙依赖的磷脂结合结构域;螺旋状的PI3K螺旋状域;PI3/PI4激酶结构域)。(B) 颅底的PIK3CA、SMO、AKT1和TRAF7/ klf4突变脑膜瘤大致位置的示意图。(C) NF2、TRAF7、SMO (L412F和W535L)、AKT1 (E17K)、KLF4 (K409Q)和PIK3CA的突变关系示意图。对其他的圆圈标记表示我们在本研究中未检测到6个基因突变的脑膜瘤。星号表示一个PIK3CA突变脑膜瘤有KLF4突变，图28.1C中没有显示。

迄今为止，SMO、AKT1和PIK3CA突变主要见于累及颅底的I级脑膜瘤。这些突变似乎很少发生在高级别胶质瘤中。这些突变的精确频率和存在其他潜在的可行的突变将由几个正在进行的研究来确定。端粒酶逆转录酶突变似乎与较差的预后有关，在恶性进展的复发肿瘤中更为常见，也可能是一个潜在的治疗靶点。此外，表观改变的作用仍未被探索，并可能提供其他治疗机会。

利用免疫系统

在过去的几年中，通过调节肿瘤的局部免疫系统，治疗取得了进展。在肿瘤的系统性治疗中已经观察到中等程度的成功，在晚期非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤和Hodgkin淋巴瘤的治疗中获得持久的反应。在恶性或难治性脑膜瘤的治疗中，识别驱动突变的进展虽然很有希望，但可能会影响一小部分此类肿瘤的管理。为此，对脑膜瘤免疫应答机制的理解和进一步的集体理解已经进行了研究。

程序性死亡1 /程序死亡配体1

程序性死亡-1 (PD-1)表达于活化的T细胞和B细胞上，而其主要配体(PD-L1)表达于巨噬细胞上，但可被炎性细胞因子诱导。表达PD-1的活化T细胞参与PD-L1，导致T细胞效应功能减弱。PD-L1被发现在多种肿瘤类型上表达，导致临床治疗试验的发展，随后使用FDA批准的治疗方法，如n纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab ）(PD-1抑制剂)和阿特珠单抗（atezolizumab） (PD-L1抑制剂)。Du等人(2015)的工作旨在确定间变性脑膜瘤的免疫微环境特征，并使用免疫检查点阻断作为一种潜在的治疗方法。通过这项工作，我们观察到随着肿瘤进袭性的增强，脑膜瘤的免疫浸润发生改变，即CD4、CD8 T淋巴细胞和PD-1淋巴细胞的减少。还注意到WHO II级和III级脑膜瘤中PD-L1的mRNA和蛋白水平表达增加。然而，PD-L1与预后无相关性或预测性。在黑色素瘤等系统性癌症中，肿瘤细胞上PD-L1的表达增加与PD1抗体的应答增加有关，这增加了脑膜瘤可能也易受这些疗法影响的可能性。正在进行对免疫检查点阻断作为脑膜瘤的治疗靶点的进一步研究，这是一个合理的下一步。此外，越来越多的证据表明，具有高突变负荷的肿瘤对检查点抑制剂的治疗更敏感。由于高级别脑膜瘤，特别是放射治疗后，有更多的分子改变和突变，他们可能对这种治疗特别敏感。纳武单抗（nivolumab）治疗复发性II级和III级脑膜瘤的II期试验正在进行中(NCT02648997)，派姆单抗（ pembrolizumab）的试验也在计划中。

脑膜瘤的全身治疗

脑膜瘤的全身治疗历来只适用于不能手术切除或难以治疗，需要某种形式的药物治疗的一小部分肿瘤。以往的多系统药物的研究显示，在不延长无进展或总体生存率的情况下，疗效一般。随着基因组学的进步和驱动突变得到识别，针对靶向药物的研究正在进行中。

化疗

化疗疗效的真实评估受到多种变量的限制。由于大多数脑膜瘤是良性的、缓慢的病程，因此很难区分这些经典化疗药物是否对典型脑膜瘤的自然史有任何影响。

替莫唑胺（Temozolomide）

与观察到的替莫唑胺治疗高级别胶质瘤的生存优势相比，同样的每28天里5天的给药方案对复发脑膜瘤没有任何效果。这种益处的缺乏可能是由于存在DNA修复酶o6 -甲基鸟嘌呤- DNA-甲基转移酶。该药物已不再用于治疗复发性脑膜瘤。

羟基脲（Hydroxyurea）

羟脲脲(HU)已广泛用于治疗失败时复发脑膜瘤的系统性治疗。它是一种口服核糖核苷酸还原酶抑制剂，在动物模型和细胞培养中显示，它可以诱导脑膜瘤细胞凋亡，与组织学和分级无关。一些小的、不受控制的试验显示了低的客观反应率和可能的无进展生存率的稳定性。这些研究受到了重要的方法学问题的限制，包括患者群体的异质性、样本量小以及患者肿瘤进展非常缓慢，这使得对高的6个月和12个月无进展生存数据的解释变得困难。羟基脲与其他药物的结合已经得到研究，给出了先前观察到的作为单一药剂的适度潜能。意大利神经肿瘤协作组（the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia）Cooperativo di Neuro-Oncologia）II期随机试验研究，结合羟基脲（HU）和伊马替尼(口服酪氨酸激酶抑制剂),靶向Bcr-Abl融合基因, 血小板源性生长因子受体（plateletderivedgrowth factors receptors）(PDGFR)和c - kit受体,最近得出结论,没有表现出这两个药物对复发或进展的脑膜瘤有任何动性。此药已不再用于复发性脑膜瘤。

其他化疗方案

化疗方案，如达卡巴嗪（ dacarbazine）和阿霉素（adriamycin）、异环磷酰胺（ifosfamide）和巯乙磺酸钠（mesna）或环磷酰胺（cyclophosphamide）、多柔比星（ doxorubicin）和长春新碱（vincristine），已被证明在其他系统性癌症产生疾病反应方面有效，但在脑膜瘤中没有显示出类似的成功。在环磷酰胺、阿霉素和长春新碱的后一种治疗方案中观察到非常适度的疗效，但是具有显著的毒性和不耐受性。

α-干扰素

体外研究表明干扰素能抑制脑膜瘤细胞的生长。后续的研究表明α-干扰素对复发性、不可切除的或恶性脑膜瘤存在临床活性。Chamberlain等人对在35例难治性I级脑膜瘤患者中使用α-干扰素进行了评估。未观察到影像学反应；74%的患者病情稳定3个月，观察到的中位总体生存期为8个月，表明对该疾病的活性非常有限。

激素治疗

激素因素与脑膜瘤的发生之间已经建立了联系。女性，特别是处于生育年龄的妇女，更容易患脑膜瘤。脑膜瘤和乳腺癌幸存者之间的相关性也得到了额外的考虑。较少得到支持的是外源性雌激素和黄体酮在肿瘤发生和生长中的断言（assertion）。在大约三分之二的脑膜瘤中有黄体酮和雄激素受体表达，而雌激素受体在10%的肿瘤中有表达。

孕激素受体抑制

米非司酮(RU-486)是一种口服抗孕药（antiprogestational），是一种合成的孕酮受体和糖皮质激素受体的竞争性抑制剂。其作用机制导致孕激素受体复合物转录活性的不可逆抑制。在一项小型II期试验中，米非司酮对不能切除的脑膜瘤患者的病情有轻微缓解，且具有良好的治疗耐受性。西南肿瘤组（the Southwest Oncology Group）随后进行了一项多中心、前瞻性、随机性、安慰剂对照III期试验，以确定米非司酮在治疗不可切除脑膜瘤中的作用，主要终点为无进展生存期，次要终点为总体生存期，并与安慰剂作比较。这项研究的结果并没有证明米非司酮在稳定不能切除的脑膜瘤中的有效性。有些出乎意料的是，大多数的有反应者是男性或绝经前的女性。对米非司酮反应的缺乏提示患者可能失去黄体酮受体更具进袭性（aggressive）或疾病晚期。

抑止雌激素受体

以前的研究评估三苯氧胺（tamoxifen）对不适合手术切除的脑膜瘤患者的雌激素受体抑制剂治疗。没有确切的证据表明临床活性，且观察到的客观反应差，可能反映脑膜瘤患者雌激素受体表达率低。

抑制雄激素受体

目前尚无使用雄激素受体抑制剂的正式临床试验报告。然而，在复发性脑膜瘤患者中没有持久的反应，只有有限的经验得到报道。

生长抑素受体激动剂

生长抑素受体在高达90%的脑膜瘤中有表达，尤其是sst2A亚型。这些受体的功能作用尚不清楚；然而，它被认为可以解释生长抑素在体外对脑膜瘤细胞的抑制增殖作用。之前的体外研究显示生长抑素模拟治疗有抑制和增殖两方面混合反应。对复发脑膜瘤患者进行了一项缓释生长抑素(奥曲肽)的前瞻性试点试验，以6个月无进展生存期(PFS6)为主要终点。16丽病人被纳入到这个试验中。3个月时，31%的患者出现部分缓解，31%的患者病情稳定，38%的患者病情进展。6个月无进展生存率(PFS6)为44%，中位总体生存期为8个月。然而，奥曲肽的研究没有显示出任何益处。

帕瑞肽（Pasireotide） (SOM230C)是另一种生长抑制素类似物，与奥曲肽相比，它对人生长抑制素受体1,3,5具有更高的亲和性。根据(良性相比不典型或恶性脑膜瘤)组织学将患者分组。不典型/恶性组的6个月无进展生存率(PFS6)为17%，良性组的6个月无进展生存率(PFS6)为50%。没有明确的证据表明其具有抗肿瘤活性，且所有受试者都未表现出影像学反应。一些小型研究已经评估了使用90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATOC进行放射性核素肽治疗。虽然初步结果令人鼓舞，但这种方法的价值还需要进一步研究。

靶向和抗血管生成治疗

细胞周期调节失常已被确定为跨多种肿瘤类型的肿瘤生长和进展的一个重要原因。在本章的前面，我们讨论了信号通路如MAPK和PI3K在脑膜瘤中的作用。正如在其他系统性恶性肿瘤中看到的那样，这些通路中的关键因素已经被很好地描述为具有致癌的作用，因此可以作为这些癌症当前和潜在的治疗方法。它们在脑膜瘤中的作用仍在研究中；不过，乐观的看法是，它们也是潜在的靶体。

抑制血管生成

脑膜瘤已被确立位高度血管化的肿瘤，因此抑制血管生成是一种合理的治疗方法。血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成中的中心作用已得到很好的描述，越来越多的证据表明，阻断VEGF或其受体(VEGFR)可产生显著的抗肿瘤活性。

贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种VEGF抗体，临床用于治疗多种类型的肿瘤，包括结直肠癌、肺癌、肾癌和复发性胶质母细胞瘤。与良性脑膜瘤相比，不典型脑膜瘤中VEGF的表达增加2倍，恶性脑膜瘤中VEGF表达增加10倍。VEGF和VEGFR在脑膜瘤中均有表达，且在肿瘤级别越高的脑膜瘤中表达越高。此外，VEGF还在脑膜瘤介导瘤周水肿中发挥作用，而瘤周水肿通常是该患者神经系统疾病的原因。在不典型和间变性脑膜瘤中，对贝伐珠单抗的小型回顾性研究，观察到患者的最佳反应是疾病稳定，平均无进展生存期（PFS）为6个月。贝伐珠单抗治疗复发性脑膜瘤的多中心II期试验已经完成，结果将在不久公布(NCT01125046)。

已知用于全身性恶性肿瘤的VEGFR抑制剂包括舒尼替尼（sunitinib），它与延长肾细胞癌和其他恶性肿瘤的生存期有关。舒尼替尼在重度治疗高级别脑膜瘤患者的II期试验中，6个月的无进展生存率（PFS6）为42%，中位无进展生存期（PFS）为5个月，总体生存期（OS）为25个月。在表达VEGFR的患者中，无进展生存期（PFS）较长(6.4个月)，提示舒尼替尼在高级别脑膜瘤中的活性增加;但是，伴随的毒性更大。

瓦拉他尼（Valatanib）是VEGFR1 (Flt-1)、VEGFR2 (KDR)和VEGFR3 (Flt-4)的口服抑制剂，临床前研究表明，在原位模型中，它对VEGF诱导的血管生成具有剂量依赖性抑制作用。在一项前瞻性II期试验中，研究了valatanib对复发或进展的手术及放射治疗难治性脑膜瘤患者的疗效。在这个小群体中，II级和III级脑膜瘤显示了抗肿瘤活性。II级肿瘤的6个月无进展生存率（PFS6）为64.3%，III级肿瘤的无进展生存率（PFS6）为37.5%。

抑制血小板源性生长因子受体

血小板源性生长因子受体（PDGFR）是脑膜瘤细胞增殖的已知驱动因素。与VEGF和VEGFR一样，人们认为在较高级别的脑膜瘤中PDGFR表达较高。伊马替尼（Imatinib）已作为单药以及同羟基脲联合在II期试验中进行了评估。这两项试验均无客观反应或改善迹象。

抑制表皮生长因子受体

表皮生长因子受体(EGFR)在60%以上的脑膜瘤中过表达。有两个北美脑瘤联盟(NABTC)试验探索在脑膜瘤中EGFR抑制剂的活性。在第一个试验,NABTC 01-03,中，复发性或进展性脑膜瘤患者，未使用酶诱导抗癫痫药物(EIAEDs)，使用厄洛替尼(erlotinib)150毫克/天治疗。在NABTC 00-01中，复发或进展性脑膜瘤的患者，未使用酶诱导抗癫痫药物(EIAEDs)，采用吉非替尼（gefitinib）500毫克/天治疗。尽管这些疗法耐受性良好，但没有观察到客观反应或显著的临床活动。

曲贝替定(TRABECTEDIN）

曲贝替定是一种四氢异喹啉分子（tetrahydroisoquinoline molecule），与DNA的小凹槽（the minor groove）绑定，形成曲贝替定-DNA加合物（trabectedin-DNA adducts），使DNA向主凹槽弯曲(bend the DNA  toward the major groove)。之前的研究表明，曲贝替定选择性地抑制特定基因的转录，包括热休克蛋白70 (HSP70)、多药耐药蛋白1和周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21WAF1/Cip1，总体上导致程序性细胞死亡。除了体外研究，在早期临床试验中，曲贝替定已经证明对各种实体瘤的活性，包括乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌。此外，它还被批准用于管理治疗一线化疗失败或不符合一线化疗方案资格的的难治性晚期软组织肉瘤。2012年，Preusser等人介绍曲贝替定治疗多次复发和治疗难治性间变性脑膜瘤的单例经验。通过体外研究，他们能够证明，与其他肿瘤细胞系相比，高级别脑膜瘤的细胞对曲贝替定有反应，能产生强烈的促凋亡作用。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)目前正在进行一项随机II期研究，对复发的II级和III级脑膜瘤(NCT02234050)进行曲贝替定与最佳标准治疗的比较。

评估脑膜瘤的疾病反应

与测量其他系统性恶性肿瘤的反应率没有什么不同，评估脑膜瘤疾病反应的统一方法仍然是一个挑战。

以往的疾病测量标准受到多种因素的限制，包括患者人数少、地区偏倚(section bias,)、纳入多种组织学类型和患者异质性。其他为评估其他肿瘤类型而设计的反应标准(如对高级胶质瘤的Mac- Donald标准或对实体瘤的RECIST标准)已被改编并随后应用于脑膜瘤。进一步复杂化的努力是缺乏统一的诊断，因为可能在开始治疗前组织学不能确定，。另一个内在的挑战在于大多数此类肿瘤的行为，因为I级脑膜瘤与II/III级脑膜瘤不可能遵循相似的生长轨迹。进一步复杂的反应评估是辨别治疗的真实反应与治疗相关的效果，如放射性坏死。为此，神经肿瘤学反应评估(RANO)工作小组一直在研究脑膜瘤临床试验的反应标准和相关终点，这有望规范涉及脑膜瘤研究的反应评估，并使这些试验的结果更容易比较。包括正电子发射断层扫描(PET)在内的先进成像技术越来越多地用于监测胶质瘤患者，最近也用于脑膜瘤患者的诊断和随访。RANO脑膜瘤工作组提出了使用PET管理脑膜瘤患者的建议(见表28.1)。

表28.1 脑膜瘤患者PET成像的最相关适应证概述。

未来的方向

复发性和治疗难治性脑膜瘤的有效药物治疗的发展一直受到各种因素的挑战和限制。考虑到新药物的研究，识别和理解新的信号通路和因素将有望为药物开发提供思路。此外，现在对脑膜瘤免疫微环境和PD-L1的表达，以及潜在的新的治疗靶点有越来越多的认识。与胶质瘤相比，血脑屏障不是一个因素，这消除了开发有效疗法的一个重要障碍。开发有效的系统疗法的内在挑战是可能受到影响的患者人数很少。这将需要神经肿瘤学界的密切合作，以支持跨多个中心的这些研究。最后，在组织学基础上，使用标准化成像，制定疾病反应评估共识标准和适当的临床试验终点，将有助于临床试验的开展和加速脑膜瘤患者新疗法的开发。