弄清大脑萎缩的机制

弄清大脑萎缩的机制

宫崎大学、东京大学、东邦大学、富山大学以及理化学研究所等的研究小组在世界上首次明确了老化和脑神经疾病等引起的与大脑萎缩相关的新机制。 这个研究成果将来有可能改善脑神经疾病的病情。

发表的要点 ●发现老化和许多脑神经疾病共同的神经细胞中的小胞体质量下降是导致脑萎缩的原因 ●发现大脑萎缩的原因是脑内胆固醇合成不全 ●发现Derlin-SREBP-2途径作为脑内胆固醇合成的重要途径的重要性

◆发表概要 在迎来超高龄化社会的我国成为问题的痴呆症、帕金森病等脑神经疾病中，大脑萎缩现象得到广泛确认。 迄今为止，脑萎缩的原因被认为是神经细胞的脱落(细胞死亡)。 但是，未必只是神经细胞死亡，不能说明脑体积的减少。 另一方面，在脑神经疾病状态的“病态脑”中，大多数情况下显示神经细胞内的细胞器之一的囊泡体(注1 )有压力(囊泡体压力)。 因此，利用小鼠在脑内制作了诱导囊泡体应激的动物模型，阐明了脑萎缩的分子机制。 今后，以恢复脑神经疾病中广泛通用的脑萎缩为目标的创药将备受期待。 本研究成果由宫崎大学的西头英起教授、东京大学的一条秀宪教授等人完成，7月23日刊登在美国Cell Press的学术杂志《iScience》上。

◆发表者姓名 杉山崇史(宫崎大学医学部附属医院脑神经内科助教) 村尾直哉(宫崎大学医学部功能生物化学领域助教) 御子柴克彦(东邦大学理学部生物分子科学科特任教授、理化学研究所生命机能科学研究中心) 客座主管研究员，上海科技大学免疫化学研究所教授) 高雄启三(富山大学学术研究部医学系行为生理学讲座教授) 酒井寿郎(东京大学尖端科学技术研究中心代谢医学领域，东北大学研究生院医学系研究科) 分子代谢生理学领域教授) 一条秀宪(东京大学研究生院药学系研究科教授) 西头英起(宫崎大学医学部功能生物化学领域教授)

◆发表内容 一、背景 大脑的正常发育及其维持，对发挥大脑功能是非常重要的。 神经细胞经过接受外部信号的树突伸长和负责信号传递的突触的形成而发育。 在老化的大脑和病态大脑中，这个神经突起和突触的形成受到抑制的同时，还可以观察到脑萎缩。 另外，这种大脑中共同公认的机制就是作为细胞器之一的囊泡体的质量恶化。 西头和一条等人通过利用小鼠制作降低囊泡体功能的病情模型，试图明确脑萎缩和囊泡体的关系。

本论文表明，大脑发育和功能维持所需的胆固醇(注2 )的生物合成中，囊泡体的质量管理需要重要的膜蛋白Derlin (注3 )。 而且，还查明了Derlin对运动功能重要的小脑和纹状体的发育尤为重要，其功能失调会引起帕金森病等公认的运动功能障碍。

2 .研究方法和成果 囊泡体具有感知细胞暴露的压力，通过应对该压力缓和细胞的压力状态的能力(囊泡体压力应答)。 此前有报告称，囊泡膜上的蛋白质Derlin是囊泡质量控制中必需的分子。 另外，囊泡体是承担胆固醇合成相关的膜型转录因子SREBP-2 (注4 )活化第一步的地方，作为胆固醇合成中重要的细胞器也被熟知。

本研究通过对脑内缺失Derlin基因的小鼠进行分析，发现小脑中SREBP-2的活化受到阻碍，从而导致小脑内胆固醇总量减少。 并且发现，在缺失Derlin的培养神经细胞中看到的树突的缩短可以通过人为的SREBP-2的活化来抑制。 这些结果表明，在囊体膜上，Derlin通过调控SREBP-2的活化诱导胆固醇合成，促进神经突起伸长，在大脑的正常发育和功能维持中起着重要的作用。 另外，作为本发现的独特之处，还可以列举出Derlin功能不全引起的小胞体压力本身并不是脑萎缩的直接原因。 本研究成果可以说是发现了通过Derlin进行的SREPB-2活性调控的胆固醇合成，担负着脑神经细胞的重要作用，其破裂与脑萎缩相关联的新的分子机制的重要见解。

3 .今后的期待 随着本成果以及今后研究的发展，对于伴随胆固醇代谢不全的神经疾病和发育障碍，der Lin–Sr ebp-2途径有望成为改善其病情的新的治疗目标。

◆发表杂志 杂志名称:《iScience》( 2021年7月23日刊) 论文标题:：ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function 著者：#Takashi Sugiyama, #Naoya Murao, Hisae Kadowaki, Keizo Takao, Tsuyoshi Miyakawa, Yosuke Matsushita, Toyomasa Katagiri, Akira Futatsugi, Yohei Shinmyo, Hiroshi Kawasaki, Juro Sakai, Kazutaka Shiomi, Masamitsu Nakazato, Kohsuke Takeda, Katsuhiko Mikoshiba, Hidde L. Ploegh, *Hidenori Ichijo, *Hideki Nishitoh （#：cofirst authors, *：co-corresponding authors） DOI 番号：doi.org/10.1016/j.isci.2021.102758

抽象物URL：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004221007264

◆用语解说 (注1 )小胞体:合成膜蛋白和分泌蛋白等的细胞内小器官(器官)之一。 (注2 )胆固醇:由于几乎不能通过血脑屏障，出生后需要在脑内制造。 另外，生物体内总胆固醇量的20~25%在脑内。 (注3 ) Derlin :存在于囊体膜上，是囊体膜质量控制中必需的蛋白质。(注4 ) SREBP-2 :存在于囊体膜上，胆固醇合成时移动到高尔基体，被蛋白酶S1P和S2P切断，移动到核内，表达诱导与胆固醇合成相关的酶群。

◆附件资料

图1 .小鼠动物模型中脑萎缩和运动功能障碍的机制

图2 .神经细胞中Derlin-1基因缺失导致成体小鼠脑萎缩

图3. Derlin-1基因缺失导致小脑的浦肯氏细胞形态异常

图4 .通过激活4. SREBP-2通路恢复神经突起缩短

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