新型降压药物ARNI“上线”，CKD患者血压管理有新招！

沙库巴曲缬沙坦正式获批高血压适应症！
慢性肾病（CKD）是一种持续进展的疾病，导致其进展为终末期肾病（ESRD）的危险因素诸多。其中，高血压是值得重点关注的一大高危因素。CKD患者的血压管理面临着病因复杂、多药联合治疗、患者依从性差，进而导致血压达标率不理想的实际情况。
一项纳入AASK、ACCORD、MDRD和SPRINT等4项研究的荟萃分析[1]显示，CKD患者经强化降压可显著降低全因死亡风险21%。然而，临床上即使已有肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RASi）等五大类降压药物，一项纳入6079名CKD患者的大规模横断面调查[2]却显示，无论是单用还是联用RASi，血压降至130/80mmHg以下者仅占15%。此外，虽然此前RASi还被证实具有独立于降压之外的保护肾脏的作用，但也同时存在升高血钾等问题。
那么针对CKD高血压患者，有没有一种药，能够在强效降压的同时保护靶器官呢？本文有幸邀请到北京大学人民医院左力教授，针对2021年6月1日获批高血压适应症的新型降压药物——血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及其适用人群进行深入分享。

新型降压药物ARNI“上线”，

可通过独特机制强效降压！
首个ARNI类药物——沙库巴曲缬沙坦是心血管领域首个双活性物质的共晶体结构。左力教授强调，与传统意义上的单片复方制剂（SPC）不同，沙库巴曲缬沙坦是全新一代降压药物。其独有的共晶体结构使得沙库巴曲与缬沙坦两种成分以1:1摩尔比分解后，在药代动力学参数上几乎同步，保障了药效发挥步调整齐划一[3]。
沙库巴曲缬沙坦进入人体分解后，通过双通道发挥降压作用。沙库巴曲可通过抑制脑啡肽酶来增强利钠肽系统，发挥利钠利尿、降压和靶器官保护效应等作用；缬沙坦则可有效阻断血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1），降压的同时，也避免了沙库巴曲应用后的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）反馈性活化。
图1 沙库巴曲缬沙坦作用机制
左力教授介绍：在降压方面，沙库巴曲缬沙坦主要通过肾/血管/神经内分泌三种机制降压：
（1）肾性机制：①利钠肽、缬沙坦共同调节管-球反馈，扩张入球小动脉及出球小动脉，智能调节囊内压，保证有效滤过的基础上防止肾小球滤过率（eGFR）下降；②使系膜细胞松弛，增加肾小球有效滤过面积；③抑制球旁颗粒细胞释放肾素，进一步调控管-球反馈的同时抑制RAAS系统；④利钠肽还可抑制近曲小管和集合管Na 重吸收，利钠利尿。
（2）血管扩张机制：①利钠肽可通过鸟苷酸环化酶-环鸟苷酸（GC-cGMP）通路，舒张血管平滑肌。②抑制血管重构，增加血管弹性及顺应性降低前、后负荷。
（3）神经内分泌机制：利钠肽可抑制醛固酮和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成，并且可抑制交感神经活性。
图2 利钠肽系统三大作用机制
可见，和传统降压药物聚焦在抑制升压机制、药理作用较为单一的特点不同，沙库巴曲缬沙坦兼具扩张血管、排钠利尿、抑制RAAS、抑制交感等多重作用。
那么沙库巴曲缬沙坦具体适用于哪些CKD合并高血压的人群呢？左力教授进一步对适用人群做出了推荐。

三大类CKD患者，血压管理优选ARNI

左力教授认为，沙库巴曲缬沙坦有独特的机制，给肾科医生提供了一个新的降压武器。在肾脏病人群里面，以下三类人群可优先考虑沙库巴曲缬沙坦：
▌ 合并难治性高血压的患者
一项纳入全球320万余名高血压患者的系统回顾和荟萃分析[5]显示，难治性高血压占10.3%。而CKD是导致难治性高血压的最常见原因之一，两者互为因果，进而增加心血管不良事件风险[6]。
难治性高血压通常是指在改善生活方式的基础上，应用了合理且可耐受的≥3种降压药物（包括利尿剂）足量治疗＞1月，血压仍未达标，或服用≥4种降压药物血压才能有效控制的高血压[7]。左力教授指出，CKD患者高血压就较难控制，往往需要3种或4种药物联合使用，多种药物联用也导致患者依从性变差，形成恶性循环，最终令血压无法得到有效控制。临床治疗方案亟待优化。
而沙库巴曲缬沙坦可强效降压，快速起效。一项日本多中心、开放标签的重度高血压研究显示：使用沙库巴曲缬沙坦单药治疗4周后，患者诊室收缩压（SBP）和舒张压（DBP）可降低23.1/13.9mmHg，并且治疗一周最大降压幅度可达80%。
图3 针对重度高血压研究，ARNI强效降压
另有一项针对CKD合并难治性高血压的中国观察性研究[8]结果显示，沙库巴曲缬沙坦替换RASi治疗4周后，患者平均坐位收缩压（msSBP）和平均坐位舒张压（msDBP）快速降低8/4mmHg，8周持续降低12/7mmHg。
图4 ARNI可以有效降低CKD合并难治性高血压患者血压
此外，对于CKD3-5期的高血压患者，长期使用RASi并联合多种药物降压，可能带来高血钾症风险，也降低了患者的依从性，而针对此类患者，可推荐优先使用沙库巴曲缬沙坦替换RASi进行治疗，不仅能减少高钾风险，还能减少服用药物种类，有助于患者坚持长期服药。
▌ 合并心血管疾病（CVD）的CKD高血压患者
心衰领域里程碑式研究PARADIGM-HF早已奠定了沙库巴曲缬沙坦在心衰领域的地位。PARADIGM-HF研究CKD亚组分析进一步提示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可显著延缓eGFR下降率达23.5%，并降低心衰合并CKD患者的心肾事件和死亡风险，同时血清肌酐升高和高钾血症发生率也得到大幅降低。
因此对于CKD高血压合并CVD风险较高的患者，同样推荐使用沙库巴曲缬沙坦，可在降压同时保护患者心功能，逆转心脏重构。
图5 沙库巴曲缬沙坦进一步降低CKD合并心衰患者的心、肾事件和死亡风险
▌ 伴有水肿的CKD高血压患者
一般肾脏受损的透析患者往往存在水潴留；此外，CKDⅠ-Ⅳ期，或是CKDⅤ期早期患者也可能出现水肿。但对于这些患者，临床医生通常不愿意使用利尿剂。因为利尿剂容易引起糖代谢紊乱，导致高尿酸症等问题。
沙库巴曲缬沙坦可以通过增强利钠肽系统利钠利尿，同时规避了使用利尿剂引起的代谢紊乱、高尿酸等副作用，也不会像RASi一样增加高血钾风险。因此，对于没有进入透析阶段的CKD伴水肿的高血压患者来说，可以优先选择ARNI。
总结：
对CKD合并高血压患者来说，ARNI是一种具有前景的长期肾脏保护方法。该类药物在具备强效降压作用的同时，还可保护肾脏，延缓eGFR下降，进而降低患者进展为ESRD的风险，满足肾脏事件链全程治疗需求。
6月1日，沙库巴曲缬沙坦正式于中国获批高血压适应症，随着临床实践经验的不断积累，期待ARNI成为CKD高血压患者的全新之选。
专家简介
左力教授

  • 科室：肾内科

  • 职称：主任医师/教授，博士生导师

  • 专业特长：慢性肾脏病，血液净化

  • 北京大学人民医院肾内科主任

  • 《中国血液净化》杂志副主编

  • 中国医院协会血液净化中心管理分会主任委员

  • 中国医学装备协会血液净化装备技术委员会主任委员

  • 中关村肾病血液净化创新联盟理事长

  • 中国研究型医院学会血液净化分会主委

  • 主持国自然、卫健委、北京自然、北京科委等多项临床和基础科研题目，主持或参与多项国际合作研究

  • 近10年发表第一或责任作者SCI论文60多篇，他引逾千次

  • 5年来主编或编译专著四部。

参考资料：

[1]Rahul Aggarwal,et,al.Hypertension.2019;73:1275-1282.[2]Wen Zhang,et,al.Sci Rep.2016 Dec 20;6:38768.[3]J Clin Pharmacol 2010；50：401–14.

[4]E R Levin,et,al.N Engl J Med 1998;339:321-328

[5]Heart.2019 Jan;105(2):98-105.

[6]Kidney Int.2010 May;77(9):753-5.

[7]孙宁玲,霍勇,王继光,等.难治性高血压诊断治疗中国专家共识[J].中国医学前沿杂志,2013,5(6):5-12.

[8]杜鹃，等.中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会2020年学术年会.

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