王广教授：原发性醛固酮增多症诊断治疗专家共识（2020版）解读
编者按：
北京朝阳医院内分泌科王广教授在2021年5月21~23日举行的内分泌代谢疾病前沿进展高峰论坛上，对原发性醛固酮增多症诊断治疗专家共识（2020版）做了精彩解读。
他从原醛症的定义及患病率开始，系统地阐述了原醛症的筛查、确诊、分型及治疗。
摘要预览：
1 原醛症患病率：在难治性高血压患者中，其患病率约为17%~23%
2 原醛症筛查：首选指标是血浆醛固酮与肾素活性比值（ARR）
3 原醛症确诊：包括口服高钠饮食、氟氢可的松试验、生理盐水试验及卡托普利试验这4种主要试验
4 原醛症分型：根据病因的不同可分为6型
5 原醛症治疗：包括手术和药物治疗
一 原醛症定义及患病率
原醛症指肾上腺皮质自主分泌醛固酮，导致体内潴钠排钾，血容量增多，肾素-血管紧张素系统活性受抑制，临床主要表现为高血压和低血钾。
原醛症在高血压患者中并不少见。国外报道，在1、2、3级高血压患者中，原醛症患病率分别为1.99%、8.02%和13.2%；而在难治性高血压患者中，其患病率更高，约为17%~23%。2010年由中华医学会内分泌学分会牵头，在全国11个省19个中心对1656例难治性高血压患者进行了原醛症的筛查，报道其患病率为7.1%。新近文献报道，原醛症在新诊断高血压中的发生率超过4.0%。
醛固酮过多可以导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损，与原发性高血压患者相比，原醛症患者心脏、肾脏等高血压靶器官损害更为严重，因此早期诊断、早期治疗就显得至关重要。
二 原醛症筛查
01 筛查对象：
持续性高血压（>150/100 mm Hg）患者；使用3种常规降压药（包括利尿剂）无法控制血压（>140/90 mm Hg）的患者；使用≥4种降压药才能控制血压（<140/90 mm Hg）的患者；新诊断的高血压患者；高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症的患者；高血压合并肾上腺意外瘤的患者；早发性高血压家族史或早发（<40岁）脑血管意外家族史的高血压患者；原醛症患者中存在高血压的一级亲属；高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停的患者。
02 筛查方法
原醛症的首选筛查指标：血浆醛固酮与肾素活性比值（ARR）
（1）ARR影响因素（表1）
年龄：年龄>65岁，肾素较醛固酮降低明显，以致ARR升高。
性别：女性经前期及排卵期ARR较同年龄男性高，特别对于黄体期的女性患者，如检测的是DRC可能导致ARR假阳性。
最近饮食情况：低钠或高钠饮食会导致ARR假阴性或假阳性，因此在测定ARR时，应维持正常钠盐摄入，可通过测定尿钠浓度来反映。
采血时间、方法、体位因素
药物因素
血肌酐水平（肾功能不全会导致 ARR 假阳性）
表1.导致ARR假阳性或假阴性原因
（2）筛查前准备
尽量将血钾纠正至正常范围
维持正常钠盐摄入
停用对 ARR 影响较大药物至少4周，包括醛固酮受体拮抗剂（安体舒通、依普利酮）、保钾利尿剂（阿米洛利、氨苯喋啶）、排钾利尿剂（氢氯噻嗪、呋塞米）及甘草提炼物。
需注意血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI) 、血管紧张素受体拮抗剂（ARB)、钙离子拮抗剂（CCB）等类药物可升高肾活性，降低醛固酮，导致ARR假阴性，因此需停用上述药至少2周再次进行检测；但如服药时肾素活性<1 ng/ml/h或低于正常检测下限同时合并ARR升高，考虑原醛症可能大，可维持原有药物治疗。
如血压控制不佳，建议使用α受体阻滞剂及非二氢吡啶类CCB（表2)。
表2.可用于控制血压且对肾素-血管紧张素系统影响较小的药物
如患者因冠心病或心律失常等原因长期服用 β受体阻滞剂，建议临床医师根据患者情况决定是否停药。
口服避孕药及人工激素替代治疗可能会降低直接肾素浓度（DRC)，一般无需停服避孕药物，除非有更好更安全的避孕措施。
（3）筛查方法
采血条件：
(1）清晨起床后保持非卧位状态（可以坐位、站立或者行走）至少2 h，静坐 5~15 min后采血 。
(2）采血需小心，尽量避免溶血。
(3）待测血浆肾素活性（PRA）的标本在送检过程中需保持冰浴；而待测DRC的标本在送检过程需保持室温（不要将采血管置于冰上，这样会使无活性肾素转换为活性肾素），离心后即刻将血浆冷冻保存。
（4）ARR切点
根据国外2016年原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南，当检测的肾素活性和醛固酮浓度单位分别是ng/ml/h 和ng/dl时，最常用的ARR切点为30；当检测的肾素浓度和醛固酮浓度单位分别是mU/L和ng/dl时，最常用的ARR切点为3.7（表3)。
表3.ARR常用切点
三 原醛症确诊试验
对于ARR阳性患者，推荐进行≥1种确诊试验（目前主要有4种确诊试验：口服高钠饮食、氟氢可的松试验、生理盐水试验及卡托普利试验）以明确诊断，不建议在明确诊断前直接进行疾病亚型分类。
但对于合并自发性低钾血症、血浆肾素水平低于可检测水平且醛固酮>20 ng/dl的患者，建议直接诊断原醛症而无需进行额外的确诊试验。
01 生理盐水试验
方法：试验前必须卧床休息1 h，4 h静滴2 L 0.9%氯化钠溶液，试验在晨8:00~9:00开始，整个过程需监测血压和心率变化，在输注前及输注后分别采血检测血浆肾素活性、血醛固酮、血皮质醇及血钾 。
结果判断：生理盐水试验后血醛固酮>10 ng/dl，原醛症诊断明确；<5 ng/dl排除原醛症。
点评：生理盐水试验是目前国内比较常用的原醛症确诊试验，但由于血容量急剧增加会诱发高血压危象及心功能衰竭，因此对于那些血压难以控制、心功能不全及有低钾血症的患者不应进行此项检查。对于生理盐水试验的切点，国内外不同研究也有不同报道。目前较为公认的标准：生理盐水试验后血醛固酮>10 ng/dl，原醛症诊断明确；如为 5~10 ng/dl，则须根据患者临床表现、实验室检查及影像学表现综合评价。有研究报道，坐位生理盐水试验较卧位生理盐水试验诊断原醛症灵敏度更高。
02 卡托普利试验
方法：坐位或站位1 h后口服50 mg卡托普利，服药前及服药后1 h、2 h测定血浆肾素活性、血醛固酮、皮质醇，试验期间患者需始终保持坐位。
结果判断：正常人卡托普利抑制试验后血醛固酮浓度下降>30%，而原醛症患者血醛固酮不受抑制。国内学者提出，卡托普利试验后2 h醛固酮最佳诊断切点为11 ng/dl，灵敏度和特异度均为90% 。
点评：卡托普利试验安全性更好，试验过程中不会造成血压突然上升或下降，同时由于卡托普利试验的结果与每日摄盐水平无关，对时间及花费要求更少，可行性更好，可以在门诊患者中进行。但卡托普利试验相对其他3项试验灵敏度及特异度较低，并存在一定的假阴性，给临床诊断带来困扰，建议可在心功能不全、严重低钾血症及难以控制的高血压患者中进行此项检查，以降低试验所致风险。
03 口服高钠饮食
方法：3天内将每日钠盐摄入量提高至>200 mmol（相当于氯化钠6 g)，同时补钾治疗使血钾维持在正常范围，收集第3~4天的24 h尿液测定尿醛固酮。
结果判断：尿醛固酮<10 μg/24h排除原醛症，>12 μg/24h （梅奥医学中心）或14 μg/24h （克里夫兰医学中心） 原醛症诊断明确。
注意：高钠饮食试验不宜在以下人群中进行：严重高血压、肾功能不全、心功能不全、心律失常、严重低钾血症。
04 氟氢可的松试验
方法：氟氢可的松0.1 mg q6h*4 d，同时补钾治疗（血钾达到4 mmol/L )、高钠饮食（每日三餐分别补充30 mmol，每天尿钠排出至少3 mmol/kg)，第4天晨10:00采血测血醛固酮、血浆肾素活性，晨7:00及10:00采血测血皮质醇。
结果判断：第4天晨10:00血醛固酮>6 ng/dl，原醛症诊断明确。
点评：氟氢可的松试验是确诊原醛症最敏感的试验，但由于操作繁琐、准备时间较长、国内无药等原因，目前在临床很少开展。
四 原醛症根据病因的不同可分为6型（表4）
醛固酮瘤（aldosterone-producing adenoma)
特发性醛固酮增多症（idiopathic hyperaldosteronism，简称特醛症）
原发性肾上腺皮质增生（又称单侧肾上腺增生，primary or unilateral hyperplasia，PAH/ UAH)
家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism，FH)
分泌醛固酮的肾上腺皮质癌（aldosterone-producing adrenocortical carcinoma)
异位醛固酮分泌瘤 (ectopic aldosterone-producing adenoma)
表4.原发性醛固酮增多症病因分类及构成比
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原醛症分型方法
1. 肾上腺CT：所有确诊原醛症患者必须行肾上腺CT扫描以排除肾上腺巨大肿瘤。
若影像学检查未能发现明显占位，或病灶较小不能区分肾上腺腺瘤和增生，可选择双侧AVS进行原醛症的分型诊断，进一步明确病变的类别、数目和性质。
2. 双侧AVS：被公认为原醛症分型诊断的“金标准”，其灵敏度和特异度均可达到90%以上，明显优于肾上腺CT。
如患者愿意手术治疗且手术可行，肾上腺CT提示有单侧或双侧肾上腺形态异常（包括增生或腺瘤），需进一步行双侧AVS以明确有无优势分泌。
原醛症分型方法国外2016年原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南提出对于年轻（<35岁）患者合并自发性低钾血症、醛固酮大量分泌且CT扫描符合单侧腺瘤，可无需进行AVS检查，直接接受单侧肾上腺切除手术。
2014年双侧肾上腺静脉采血专家共识建议以下人群可不行AVS检查：(1）年龄小于40岁，肾上腺CT显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常的患者；(2）肾上腺手术高风险患者；(3）怀疑肾上腺皮质癌的患者；(4）已经证实患者为 FH-I或FH-III。
3. 其他分型诊断方法：
体位试验
18-羟皮质酮 (18-OHB) 测定
地塞米松联合ACTH兴奋试验
11C-美托咪酯-正电子发射计算机断层扫描 (PET/CT)
Küpers预测评分
4. 基因分型：
建议：年龄在20岁以下原醛症患者或有原醛症或早发脑卒中家族史的患者，应做基因检测以确诊或排除 GRA (2|●●○○)。对于发病年龄很轻的原醛症患者建议行KCNJ5基因检测排除FH-III( 2 | ● ○○○)。
新增：CLCN2突变与FH-II相关 。
新增：FH-IV由CACNA1H基因突变导致（位于16p13号染色体上），CACNA1H 基因编码L型电压门控钙通道的α亚单位。目前在儿童原醛症及家族性原醛症中被报道。因此，应考虑在醛固酮增多症儿童及有1例以上家庭成员为原醛症患者中进行CACNA1H突变筛查。
新增：在3%散发性醛固酮瘤患者中发现存在CTNNB1基因突变，与KCNJ5 突变的醛固酮瘤相似，CTNNB1突变的醛固酮瘤与女性患者和较大腺瘤有关。
五 原醛症治疗方法
不同类型的原醛症治疗方法不同（表5）。
手术治疗：确诊醛固酮瘤或 PAH 患者行腹腔镜下单侧肾上腺切除术，如果患者存在手术禁忌证或不愿手术，推荐使用醛固酮受体拮抗剂治疗。
药物治疗：特醛症首选，建议安体舒通作为一线用药，依普利酮为二线药物。GRA建议选用小剂量糖皮质激素作为首选治疗方案。
表5.不同类型原醛症治疗方法
手术治疗后随访：
术后第1天即可停用安体舒通，同时减少其他降压药剂量。除非患者血钾<3.0 mmol/L，静脉补液无需加入氯化钾。术后前几周，由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除，应提高钠盐摄入，如有明显低醛固酮血症表现，需暂时服用氟氢可的松行替代治疗。
醛固酮瘤患者手术后甲状旁腺激素（PTH) 明显下降，血钙明显上升，表明在醛固酮瘤患者中，继发性甲状旁腺功能亢进能够经手术治疗纠正，PTH可以作为判断手术治疗效果的一个重要指标。
临床转归评估：
原发性醛固酮增多症手术结果 (PASO）研究：
根据血压、抗高血压药物使用情况、血钾、醛固酮以及 PRA 或血浆肾素浓度，对6种结果（临床完全缓解、部分缓解、无缓解，生化完全缓解、部分缓解、无缓解）的标准达成共识。
下表为原醛症的诊疗流程一览表（表6）。
表6.原醛症诊疗流程图