JCI Insight：肥宅果然是刻在基因里的天性，抑制Prkar2基因，小废鼠会减少吃喝并爱上运动

对于减肥这件事，通过减少食物摄入量和增加体育锻炼来实现减肥和保持能量平衡，是与饮食肥胖和体重增加作斗争的基础。但是无数人的实践已经证明了管好嘴、迈开腿只是看起来简单，做起来是艰难的。毕竟对储藏能量的渴望，是刻在人体的DNA里的。

一项名为《Loss of habenular Prkar2a reduces hedonic eating and increases exercise motivation》发表在JCI Insight杂志，研究的就是发现了一个这样的肥宅基因Prkar2a。当研究者们抑制这个基因的表达，小鼠就变得对高脂食物和糖水无动于衷，反而爱上了运动，跑步量变成了正常小鼠的2-3倍！这项研究发表在JCI Insight上。

这个名为Prkar2a的基因这么神奇吗？一起来看看：

首先，研究团队研究了Prkar2a的“藏身”之处。Prkar2a的表达定位于MHb中的P-物质和乙酰胆碱表达细胞。MHb可分为背侧（dMHb）和腹侧MHb亚核（vMHb），Hb和LHb在调节应激反应，伤害感受，奖励，运动活动和食物摄入方面可能具有互补或协同作用。2个PKA催化（Cα，Cβ，Cγ）和2个PKA调节（RIα，RIβ，RIIα，RIIβ）亚基的组合形成Prkar2a。Prkar2a基因，主要在大脑内很小的脑区缰核中表达，其他地方没有。而且共定位研究表明，Prkar2a在MHb细胞的异质群体中表达，并在P-和产生乙酰胆碱的神经元中表达。

图1.在大脑中Prkar2a的表达

紧接着就开始了相关实验。实验进行的IIα-KO小鼠从Mutant Mouse Resource and Research Centers获得。RIIα杂合育种对在C57BL / 6背景上进行繁殖，以产生WT和KO同窝仔。实验操作就是就是将小鼠放到一个特殊的装置中，当小鼠按下开关，就可以得到高脂食物。小鼠学会之后，研究者让它们饿上14个小时，再去操作装置，观察它们按压开关获取食物的次数和速度。

图2.RIIα-KO小鼠habenulaPKA酶活性、IPN乙酰胆碱和谷氨酸水平

结果是RIIα-KO小鼠在habenula的PKA酶活性降低。在RIIα-KO小鼠的Hb中，cAMP刺激的PKA酶活性显着降低，基础活性趋于减弱，MHb中cAMP信号的破坏是由于细胞自主性Prkar2a缺乏，Prkar2a缺乏会导致MHb神经元的ben状PKA酶活性降低和PKA催化亚基的树突状定位受损。

实验开始的时候，RIIα-KO小鼠可长期自由进食，为了确定RIIα-KO小鼠在免费获得时是否消耗较少的可口HFD，所以提供了3周的成年雄性和雌性RIIα-KO和WT同窝幼鼠。雌性RIIα-KO小鼠比野生型同窝小鼠消耗更少的能量，在雄性小鼠中未观察到这种现象。在调整体重之前，基因型之间的差异更大。当长时间暴露于HFD时，雄性RIIα-KO小鼠的摄入量明显减少。与KO小鼠相比，雌性WT进行的为期3周研究的累积能量摄入显着更高。雌性RIIα-KO小鼠在进食HFD时体重往往趋于减轻，代谢效率与野生型同窝小鼠无显着差异，这与以前的间接量热研究一致。

图3.与RIIα-KO小鼠的HFD摄入量，蔗糖溶液摄入量

禁食期间的RIIA-KO小鼠降低了获得食物奖励的驱动力。经过培训的RIIα-KO和WT同窝幼仔按照固定比例的食物颗粒交付时间表执行操纵杆压榨任务，然后在进食和禁食状态下都进行渐进式比率操纵任务。通过正确和不正确的杠杆按压百分比来评估操作任务，以及通过至少80％的正确杠杆按压来实现获得50个食物颗粒的目标没有差异。另外，基因型之间在非禁食小鼠中从事操作任务和工作以获取食物奖励的动力（即断点）所花费的时间没有差异。在禁食14小时后，RIIα-KO小鼠花费较少的时间进行PR任务的动力较低，并且获得的食物奖励颗粒比野生型同窝仔少。

图4.RIIα-KO小鼠的食物奖励，蔗糖溶液摄入和蔗糖偏爱的动机

dMHb神经元的发育消融和MHb的成熟缺陷都严重损害了小鼠的自主轮转行为。因此调查了RIIα-KO小鼠的自愿运动表现。当安装有家用笼形行走轮时，RIIα-KO小鼠的运行距离是其野生同窝的2到3倍，更爱运动了！Prkar2a将RIIα-KO小鼠的高运行表型挽救到WT小鼠的水平。两种性别的WT和RIIα +/–小鼠的2周跑步实验总轮转数均明显低于RIIα-KO小鼠（图5C）。拒绝进入预期的跑步车轮被确认为激活了选择性奔跑的小鼠的纹状体，下丘脑外侧和额叶皮层的激活，这表明缺少奖励会导致焦虑或压力。

图5.RIIα-KO小鼠在进入笼中的轮子时，其WT同窝仔的跑距离是其两倍以上

鉴于RIIα-KO小鼠奔跑的动机不断增强，对c-Fos和c-Jun的表达进行评估，以应对被阻止的预期运行轮访问。在RIIα-KO小鼠中，在黑暗周期开始之前阻止进入运行轮的通道导致MHb中c-Fos和c-Jun表达增加（图5D、E）。无论是何种基因型，在连续接触跑轮的小鼠中均未观察到Hb中的立即早期基因（IEG）诱导，表明MHb过度活化可能与压力或焦虑有关，而这种压力或焦虑与抑制愉快的跑步体验有关。

最后，作者假设观察到的行为表型是由Hb中的Prkar2a缺失特别驱动的。因此通过双向立体定位注射向年轻的成年WT和RIIα-KO小鼠（两性）递送了重组腺相关病毒载体（rAAV），其中含有含有Prkar2a和GFP的构建体。

图6.重组腺相关病毒rAAV介导的Prkar2a表达

手术后前后进行了蔗糖偏爱测试、洗脱期、转轮实验。MHb中Prkar2a的重新表达拯救了RIIα-KO小鼠的蔗糖摄入和偏好表型。在注射了rAAV的WT或注射了rAAV的RIIα-KO小鼠中，平均蔗糖摄入量或偏好水平或总轮转之间没有差异，Hb中Prkar2a的重新表达挽救了该表型，证实了抑制Prkar2a的会减少食品欲望和增强运动的驱动力，真是一种理想的减肥行为组合。