结束COVID-19大流行 一种药物治疗所有冠状病毒

安全有效的疫苗为结束COVID-19大流行带来了希望。然而，对疫苗具有耐药性的SARS-CoV-2变种以及新型冠状病毒的可能出现，使得找到对所有冠状病毒都有效的治疗方法变得像以往一样重要。现在，在米国化学学会（American Chemical Society, ACS《蛋白质组学研究杂志》(Journal of Proteome Research) ）上发表报告的研究人员分析了27种冠状病毒种类的病毒蛋白质和来自COVID-19患者的数千个样本，确定了高度保守的序列，可能成为最佳药物靶标。

药物通常在蛋白质的“口袋”内结合，使药物紧贴在蛋白质上，导致它干扰蛋白质的功能。科学家们可以从病毒蛋白质的3D结构中识别出潜在的药物结合口袋。然而，随着时间的推移，病毒会使它们的蛋白质口袋发生变异，使得药物不再适合它们。但有些药物结合口袋对蛋白质的功能至关重要，因此它们不会发生突变，而且这些序列在相同的或相关的病毒中通常会随着时间的推移而保持保守。Matthieu Schapira和同事希望从COVID-19患者样本和其他冠状病毒中找到病毒蛋白质中最保守的药物结合口袋，揭示泛冠状病毒药物最有希望的靶点。

该团队使用计算机算法在15种SARS-CoV-2蛋白的3D结构中识别药物结合口袋。研究人员随后在27种冠状病毒中发现了相应的蛋白质，并在药物结合口袋中比较了它们的序列。两个最保守的成药位点是一个与解旋酶 nsp13 的 RNA 结合位点重叠的口袋，以及一个包含依赖于 RNA 的 RNA 聚合酶 nsp12 的催化位点的结合口袋。这两种蛋白质都参与病毒 RNA 复制和转录。在取自 COVID-19患者的数千个 SARS-CoV-2 样本中，nsp13 上的药物结合口袋也是高度保守的，没有一个突变。

研究人员表示，针对nsp12催化位点的新型抗病毒药物目前正处于COVID-19的II期和III期临床试验，nsp13的RNA结合位点是一个此前未充分探索的靶点，应该成为药物开发的优先重点。

TIPS: 加拿大自然科学和工程研究委员会、欧洲分子生物学实验室和结构基因组学联盟提供了资金支持。

附原文摘要:

在缺乏有效治疗的情况下，COVID-19 可能仍然是全球疾病负担。几乎可以肯定的是，具有大流行潜力的新型冠状病毒将在未来几年出现，从而加剧这种威胁。泛冠状病毒药物——对 SARS-CoV-2 和其他冠状病毒都有活性的药物——将解决这两种威胁。开发此类广谱抑制剂的一种策略是在药理学上靶向 SARS-CoV-2 蛋白上在其他已知冠状病毒中高度保守的结合位点，假设任何保持过去病毒中保守位点的选择压力都将适用于未来那些。在这里，我们系统地绘制了 15 种 SARS-CoV-2 蛋白实验结构上的可成药结合口袋，并分析了它们在 27 种 α- 和 β-冠状病毒以及来自 COVID-19 患者的数千个 SARS-CoV-2 样本中的变异。我们发现两个最保守的成药位点是一个与解旋酶 nsp13 的 RNA 结合位点和 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 nsp12 的催化位点重叠的口袋，这两个位点都是病毒复制 - 转录复合物的组成部分。我们在一个公共门户网站(https://www.thesgc.org/SARSCoV2_pocketome/)上展示数据，用户可以在其中交互式导航单个蛋白质结构并查看 3D 药物结合口袋的遗传变异性。

图1：SARS-CoV-2蛋白中药物结合位点的成药性和保守性

参考文献：Setayesh Yazdani, Nicola De Maio, Yining Ding, VijayShahani, Nick Goldman and Matthieu Schapira. Genetic Variability of the SARS-CoV-2 Pocketome. Journal of Proteome Research, 28 June 2021.