ASCO19：肺癌治疗进展
ASCO 2019：
肺癌治疗进展
这里把ASCO会议上的进展分3个层面，分享下临床研究中的启示：
首先是非小细胞肺癌的免疫治疗格局，目前的格局大家非常清楚，晚期的非小细胞肺癌，最初的二线或三线治疗已经有3个药物获批之后，目前已经进入到一线的治疗，除了单药的PD-L1≥50%和后续获批的PD-L1≥1%之外，联合治疗已经成为常用的策略；然后就是PACIFIC研究，针对不可切除的局部晚期NSCLC的治疗，也跨入了新的时代，目前在非小细胞肺癌的免疫治疗其实还应该关注的是可手术的I-III期的治疗策略研究。
今年ASCO上免疫治疗的风向标归拢起来分为4类：
第1类在晚期治疗，用了让长期生存的梦想照进现实这个标题：
化疗5年的长期生存~5%非常低，CheckMate-003作为首个NSCLC的1期研究在2017年报道的5年OS达到16%，今年AACR上CheckMate-017/057/063/003这个Nivolumab单药研究报道了4年的OS是14%，已经看到长期生存的获益；今年ASCO上看到KEYNOTE-001中Pembrolizumab的5年生存结果，在101例初治的患者里5年生存达到23.2%，在449例复治的病人里5年生存达到15.5%，和以往的研究一致，超越了化疗的生存数据。
除了总体人群外，到底什么样的病人会更加的获益？其实在KEYNOTE-001的研究里，也报道了PD-L1的表达和OS的关系：在初治的患者里，PD-L1≥50%和1-49%的患者的5年OS分别29.6%和15.7%，所以说PD-L1表达和Pembrolizumab治疗的关系非常密切，在复治的患者中≥50%、1-49%和＜1%的5年OS分别25%、12.6%和3.5%，另外Nivolumab的4年OS数据对比中也可以看出来PD-L1表达和生存数据也是有一定相关性。
比较了应答和疗效的相关性，Nivolumab组里边6mo获得CR/PR、SD和PD的患者的4年生存率分别58%、19%和4%，而在化疗组中获得CR/PR的病人4年OS12%而获得SD和PD的病人4年OS没有差异，所以BOR为CR/PR和SD的患者的4年OS会更好，缓解的越高，生存的也就越好。
2000年开始局部晚期一直是同步放化疗的策略，20年没有变化，期间做了一系列研究，无论是巩固还是后续维持都是没有改变的；PACIFIC研究在2017及2018年已经报道过他的结果，今年报告了3年的生存率达到57%，在放化疗上3年一直是个临界点，如果能活过3年，患者的长期生存会非常的好，所以三年生存的获益也进一步证明了免疫治疗在同步放化疗后巩固维持治疗中能够延长患者的生存。
除了这个之外，我们也看到另外一些研究的策略，首先是Atezolizumab联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的2期研究，他有一个同步的10例和序贯的30例，OS分别NR和22.8mo；另外目前探索中的III期NSCLC的免疫治疗多数都是同步治疗，序贯的相对比较少，将来同步可能是一个主要的策略，但是我们一直担心的放射性肺损伤在这样一个研究里并没有增加， 但是放疗专家提醒一定要谨慎，毕竟是个小样本研究。
免疫治疗在可手术期NSCLC里面未来一定是新的标准。
今年ASCO上Atezolizumab单药治疗IB-IIIB期可切除NSCLC的LCMC3研究更新了101例患者的结果，在77例可评估患者中，MPR达到19%且与PD-L1及TMB无相关性，另外pCR达到5%。
除了单药治疗外，我们还看到两个联合治疗的例子，分别免疫联合免疫以及免疫联合化疗，这两个联合也代表目前在围手术期中的一个方向，或者是说一个策略，其实也是从晚期肺癌的免疫治疗策略里也学到“单药没联合好”，我们看到IO联合IO组MPR达到44%，而IO联合化疗组MPR达到85%而pCR更是达到71%。
这里把IO单药、IO+IO和IO+化疗做了个比较，MPR、pCR和ORR都是联合化疗更好，但是带来的是血液学毒性，未来需要更进一步的大样本证实，同时MPR和pCR适不适合作为一个最终的检测指标还需要更多验证；而在个体化治疗的探索中，其实也在探索PD-L1表达、TMB、ctDNA和疗效相关性；新辅助免疫治疗诱导的免疫记忆，可能实现持久的系统性抗肿瘤免疫带来长期获益，免疫治疗新辅助在这种围手术期建立的新标准能否对局部晚期同步放化疗后类似PACIFIC治疗对维持策略，很多研究者都想做这样的一种探索。
肝转移这次单独放出来，我们知道脑转移和肝转移一直是难点，肝转移在免疫治疗里更是难点。
单药治疗肝转移是不理想的，KEYNOTE-001中Pembrolizumab治疗肝转移的PFS只有1.8mo，而ChecnMate-017/057研究中Nivolumab组肝转移的OS也很短，和化疗没有太大差别；而在KEYNOTE-189中Pembrolizumab联合化疗后肝转移患者的PFS从3.4 mo提升到6.1 mo，OS从6.6 mo提升到12.6 mo；而IMP1OWER50中ABCP四药组的PFS更长。
今年ASCO上报道了肝转移癌OS数据的亚组分析，ACP和BCP没有差异，而ABCP四药联合的OS从9.4 mo提升到13.3 mo，统计学差异非常显著，肝脏通常认为是免疫豁免器官，增加抗血管生成药物的治疗策略，在未来的原发肝癌和转移癌里会有研究，来实现治疗的突破。
下面看靶向治疗，关键词：巩固、突破。晚期NSCLC靶向治疗领域的精准定义被不断刷新，从EGFR到ALK，再到BRAF、ROS1、NTRK，不停的刷新精准治疗的概念。
今年ASCO在靶向治疗领域可以分成3个层面，第1个层面EGFR敏感突变NSCLC联合治疗巩固成果，第2个层面打破了难治性或耐药的一个壁垒，第3个就是扩大了目前精准治疗的范围。
首先看如何巩固EGFR敏感突变NSCLC的联合治疗策略。
TKI联合化疗当初开始做的时候遭到非常多的质疑，大家认为这种策略从机制、从全程管理和从毒性上会有非常大的问题，但是去年NEJ009研究看到吉非替尼+化疗的OS达到52 mo，所以给我们很多启示，除了获益之外要探索什么样的病人更适合TKI+化疗以及TKI适合和什么样的药物联合；今年ASCO会议上报道了吉非替尼对比吉非替尼+培美曲塞和卡铂的3期数据，是印度单中心的数据，但是从这个研究中PFS延长8 mo，在二代和三代TKI一线治疗的PFS也就是这个数，所以这样一个治疗策略未来可能改变全程管理，目前OS还没有成熟，ORR达到75.3%，另外肿瘤的深度缓解也优于吉非替尼单药组。
另一个策略还是A+T，大家一直认为PFS获益但是OS不获益，今年ASCO看到厄洛替尼和雷莫芦单抗，PFS达到19.4mo，也超越了目前所有的策略，目前OS还没有成熟；今年ASCO还报道了抗血管和osimertinib的联合，PFS没有提升太多，但是耐药是完全不同，所以在联合治疗的策略上会有非常多的探索。
第二个层面看下打破壁垒，创新药物在攻克靶向治疗难题方面惊艳亮相，包括三个药物。
首先看KRAS，靶向治疗一直是个棘手难题，是重要的致癌基因，参与调节多条信号通路，其中最常见的是G12C的突变，在肺腺癌中占13%；作为首个发现的和肿瘤发生相关的靶点，但是体积小、表面光滑、缺乏小分子结合口袋，84年发现至今一直棘手；AMG 510利用蛋白结构凹槽将蛋白锁定在不活跃状态，从而特异、不可逆的抑制活性。
这是一个纳入多个实体瘤的篮子试验，包括10例NSCLC，ORR 50%，DCR 100%，所有患者都是疾病稳定以上状态，这个药物未来要做更多的研究。
克服耐药的另一个药物HER3的ADC药物，HER3在EGFR突变患者中有着高表达，耐药后表达量更高，在16例可以评价疗效的患者中ORR 25%、DCR 100%，这是一个后线研究，在各种耐药突变中都有疗效，主要是因为HER3抗体偶联了一个化疗药物，没有选择性，所以克服了所有的耐药。
第三个是强生的双抗JNJ-372，解决广谱耐药的问题，今年更新了108例患者的结果，ORR达到36%，而在20例EGFR 27ins患者中ORR达到30% DCR 100%。
第3个就是精准打击层面，介绍4个药物。
第一个还是EGFR 20ins，是exon19和21突变后第三大突变，占了非经典突变的50%，获批的几个TKI对该突变基本无效，去年WCLC上报道了TAK-788的研究，看到初步疗效，今年进一步更新了结果，不论疗效还是安全性结果都很好。
RET重排的策略以前一直是非选择性的多靶点激酶抑制剂，疗效并不好，今年ASCO报道了高选择的BLU-667，能够很好的穿过血脑屏障、颅内ORR 78%，另外RET ctDNA清除和预后有相关性。
MET是一个重要的耐药机制，EGFR TKI耐药有很大比例是MET扩增，除此之外发现MET exon14跃迁与耐药无关是一个致癌机制。
今年报道了两项MET抑制剂的研究，Capmatinib的研究中观察到了很好的疗效；而Tepotinib的研究中，无论是液态活检还是组织活检，都观察到很好的ORR和PFS。
ROS1也是一个新的靶点，目前克唑替尼已经获批，但是常见的耐药G2032R和D2033N，克服耐药也是ROS1治疗的难题，Repotrectinib是新一代ALK/ROS1/TRK抑制剂，效力高出克唑替尼90倍，可以克服G2303R耐药。虽然是个小众突变，也涉及到排兵布阵的问题，耐药之后怎么解决，这么高的亲和力能不能进入一线也是要考虑的问题。
18年之后小细胞肺癌的格局有了很大变化，三线治疗有Nivolumab和Pembrolizumab获批，我们也有自己的安罗替尼；Atezolizumab+化疗获批一线，另外AZ也公布了Durvalumab+化疗一线成功，未来一线治疗的策略会有更多，但是二线治疗还是一片空白。
Lurbinectedin是一个海洋生物类药物，和放线菌素D类似，除了抗细胞增殖，还对免疫微环境也有一定作用，简单对比下疗效超越了托泊替康的二线治疗，毒性也大大降低。
三期研究也在做，这个研究中国是没有参加的。
还有一个是骨髓保护剂，CDK4/6的短暂的抑制剂，短暂的停滞在G1期降低骨髓造血干细胞的复制负担，缓解它的耗竭，减少毒性反应。