11月回顾：RNA治疗领域的那些事儿

以前混迹的RNA圈，准确的说是基于ncRNA研究开发的新疗法在临床上有几个进展，值得回味。

首先是CRISPR的FIH结果，CRISPR和Vertex联合公布了CRISPR/CAS9基因编辑产品CTX001在SCD和β-地中海贫血患者中的阳性结果，还是先看下疾病的背景。

众所周知，正常的人体内会存在由2个α链和2个β链组成的成人血红蛋白HbA，α2β2)，以及由2个α链和2个γ链组成的胎儿血红蛋白(HbF，α2γ2)；其中新生儿在六周以前，体内主要以HbF为主，而出生六周以后则主要为HbA。

镰状红血球贫血症SCD中，两个拷贝的β链均被镰刀型血红蛋白(Hb S)替代，而β-地中海贫血中HBB基因发生突变，血红蛋白的β链合成减少或缺乏，导致了α蛋白链相对过量，这两类都是常见的β-血红蛋白病，目前唯一的治疗方法是移植供血干细胞，但供体不足，而且通常有潜在的并发症。

Bluebird开发的细胞疗法Zynteglo，通过分离患者自体干细胞经慢病毒引入一个拷贝的βA-T87Q球蛋白基因(该基因编码的蛋白与内源β链功能无差别，突变主要是为了检测)，来恢复正常功能的成人血红蛋白的数量和比例，下图节选了临床中部分β地贫和SCD患者接受治疗后血红蛋白的组成结果。

根据1/2的临床试验HGB-204、HGB-205和3期试验HGB-207、HGB-212的部分结果显示，80%左右患者用药后不再需要输血，因此zynteglo于19年6月获得欧盟有条件批准，用于12岁以上无β0/β0基因型、无异体干细胞移植供体的输血依赖型地中海贫血治疗。

另外有研究方向，β-血红蛋白病患者中具有遗传突变、导致继续产生HbF的临床症状并不会那么严重，一般HbF白通常在出生后的几个月内才产生，在之后就转为全面生产HbA，因此利用HbF的重新活化来替代HbA功能，可能成为补充β链之外的治疗SCD和β地中海贫血等疾病的替代策略。

BCL11A对HbF的表达有直接负性调控作用，而CTX001通过编辑BCL11A基因破坏抑制作用，诱导γ链的表达，从而增加功能性的HbF，最终减少β地贫和SCD患者的额外输血需求，从而达到治疗目的。

操作流程，也是一个ex vivo的过程：

下面看结果，第1例β地贫患者，入组前每年需要输血16.5次，接受CTX001输注后33天和37天成功进行了中性粒细胞和血小板的植入，共报道2例SAE，均与CTX001无关并消退（白消安处理引起的静脉闭塞性肝病和中性粒细胞引起的肺炎）。

CTX001输注后9个月，患者不依赖输血，总血红蛋白水平稳定在11.9 g / dL，其中HbF 10.1 g / dL，表达HbF的红细胞占到外周红细胞的99.8%。

而在SCD患者在入组临床研究前每年经历7次血管闭塞性危象(VOC)，在接受CTX001输注后30天成功实现中性粒细胞和血小板移植。报道的三例SAE：中性粒细胞减少，胆石症和腹痛的败血症，均与CTX001无关，目前都已消退。

CTX001输注后4个月内不再报道有VOC发生，总血红蛋白水平为11.3 g / dL，其中正常的HbF占到了46.6％，表达HbF的红细胞占到外周红细胞的94.7％。

早期结果还是鼓舞人心，期待后续的疗效和安全性结果更新。

原位修复患者体内的基因突变，是从根本上治愈血红蛋白病的手段，但是受制于修复效率和安全性，这种方法通常较难实现。退而求其次，在添加正常的珠蛋白基因拷贝或者上调胎儿型血红蛋白的表达，是相对容易实现的策略，能够在不同程度上缓解患者的症状，通过一次性干预后带来长期的益处，这个方向是正确的。

只是就β地贫和SCD而言：恢复正常的HbA和增加HbF相比，哪个更合适？

Presentation下载

CTX001临床更新

https://crisprtx.gcs-web.com/static-files/f1e96190-16d1-447c-a4f6-87cc28cc978f

其他阅读

https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/corporate-strategy/vertex-and-crispr-ante-gene-therapy-chase

然后看RNAi领域的Inclisiran，最早由Alnylam Pharmaceuticals开发后与The Medicines Company进行排他性的合作开发与商业化。

GalNAc-siRNA缀合物技术平台：将N-乙酰化的半乳糖胺(GalNAc)以三价态的方式共价缀合到不同序列的siRNA的guide链3′末端，形成多糖-siRNA单缀合物。GalNAc特异性靶向肝脏细胞表面高表达的、有高亲和力的唾液酸受体(ASGPR)并迅速内化能力，从而实现该类siRNA缀合物特异性结合膜蛋白进入胞内，因此在涉及基因过表达的肝脏相关疾病治疗中具有很好的应用潜力。不管是去年获批的Patisiran (Onpattro)，还是上个月获批的givosiran(Givlaari) ，都是通过靶向并降解mRNA来降低其编码的肝脏表达的蛋白，只是这两个适应症相对较小，在大适应症里的安全性和疗效如何？

如果拓展到心血管疾病领域呢？众所周知，在美国1/3的死亡与心血管相关，排在其他致死疾病前面，通常血浆中持续暴露的低密度脂蛋白胆固醇LDL-C升高被认为是明确独立的动脉粥样硬化的危险因素，降低LDL-C被认为是可以有效的降低ABSCVD风险，不管是接受他汀类还是依折麦布治疗后依旧有70%的患者的LDL-C＜70ng/uL

后来的研究发现了PCSK9作为一种分泌型丝氨酸蛋白酶，可导致肝细胞表面LDL受体减少，进而使肝细胞对LDL-C清除能力下降, 导致胆固醇升高。而PCSK9突变引起的缺失之后，LDL受体不会被降解，保持了对血液中胆固醇分子的敏感性，换言之肝脏细胞认为不再合成胆固醇，带来血液中胆固醇的下降。因此PCSK9是降低LDL-C治疗的合理靶点。

目前已经有2款PCSK9单抗获得FDA批准，但是由于只能中和胞外抗原，需要每半个月或1个月注射，而Inclisiran的优势在于直接靶向mRNA，阻止了PCSK9的合成，早期的临床结果证明，患者只需要每半年接受1次皮下注射就可以持久长效的控制LDL-C水平，非常便捷。

为了验证Inclisiran在大样本中验证降脂疗效和安全性，MDCO开展了3项随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验：ORION-9/10/11。

1）9月份披露了ORION-11研究的结果：

ORION-11研究入组了 1617例在使用最大耐受剂量的他汀类药物±依折麦布治疗后LDL-C水平仍然升高的ASCVD或ASCVD风险患者，分别接受Inclisiran 300mg 皮下注射和安慰剂治疗：

这一试验的主要研究终点是在接受Inclisiran 300mg或安慰剂治疗17个月之后，LDL-C水平与基线相比的降幅以及治疗3-17个月间LDL-C水平与基线相比的平均降幅。次要终点是LDL-C、PCSK9及其他血脂的变化。

患者基线平衡，ASCVD患者87%左右

先看疗效结果，不管是在第17个月还是3-17个月之间，Inclisiran都显著减低了LDL-C水平，分别54%和50%，而且在首次注射3个月后LDL-C就降低了近50%，且疗效在治疗过程中持续稳定：

另外在第17个月时，相比安慰剂组，Inclisiran组所有的患者中检测到PCSK9水平的降低，几乎所有的患者中检测到LDL-C的降低：

下面看安全性结果，两组的安全谱没有差异，糖尿病相关不良事件、鼻咽炎、高血压、上呼吸道感染、关节痛、骨关节炎等发生率都接近。

而在注射位点皮肤相关的TEAE方面，Inclisiran组的高于安慰剂组：4.69% vs 0.50%，但是都是轻微和中毒

而在肝、肾、肌肉和血液毒性上，两组没有差异，也就是说Inclisiran的注射并没有提升毒性

同样，Iclisiran组中至少报道有1次严重TEAE的患者比例在数值上更低，全因死亡及心血管事件和癌症都接近，liclisiran组也没有增加新的、恶化或复发的恶性肿瘤，

在预设的心血管事件的探索性分析中，Inclisiran组在心血管死亡和心肌梗塞或脑卒中(致死或非致死型)的发生率上有着更低的趋势

小结一下：

  • 疗效方面：ORION-11研究满足了所有预设的主要终点和次要终点，Inclisiran在第17个月的时候降低了54%的LDL-C水平，3-17个月期间平均降幅达到50%，同样强效持久的降低了PCSK9水平

  • 安全性和可耐受性方面：Inclisiran组的安全谱与安慰剂组接近，只有注射位点的不良事件略高——但全部是轻微至中度，没有长期的不良事件

  • 探索性终点方面：Inclisiran组的CV事件在数值上低于安慰剂组

2）11月16日披露了ORION-10研究的结果：

而ORION-10研究入组了 1561例在接受最大耐受剂量的LDL-C降低疗法(他汀or依折麦布)后LDL-C仍旧升高的ASCVD患者，分别接受Inclisiran 300mg 皮下注射和安慰剂治疗：

该研究旨在确认Inclisiran在18个月内的疗效和安全性，研究的主要终点和次要终点和ORION-11一样：

两组患者基线接近，值得注意的是两组中杂合子型家族性高胆固醇血症患者占比9%，接受了高剂量他汀类降脂的患者78%左右，另外使用依折麦布的比例9%

先看疗效结果：不管是在第17个月还是3-18个月之间，Inclisiran都显著减低了LDL-C水平，分别58%和56%，和ORION-11中所观察到的一样，Inclisiran组在首次注射3个月后LDL-C就降低了近50%，且疗效在治疗过程中持续稳定：

下面看安全性结果，两组的安全谱没有差异，糖尿病相关不良事件、高血压、背痛、支气管炎、上呼吸道感染、呼吸困难等发生率都接近，可以看出相比ORION-11，呼吸系统AE相对高些，Inclisiran组和安慰剂接近并没有升高。

而在注射位点皮肤相关的TEAE方面，Inclisiran组的高于安慰剂组：4.69% vs 0.50%，但是都是轻微和中度，其中在前2个疗程用平时注射器时Inclisiran组的注射位点疼痛2.1%高于安慰剂组的0.4%，但是3-4个疗程时改用预充式后降低至0.7%（安慰剂组也降低至0.1%）

而在肝、肾、肌肉和血液毒性上，两组没有差异，也就是说Inclisiran的注射并没有提升毒性

同样，两组的严重不良事件没有差异

liclisiran组中至少报道有1次严重TEAE的患者比例在数值上更低，全因死亡及心血管事件和癌症都接近，liclisiran组也没有增加新的、恶化或复发的恶性肿瘤，在引起治疗终止的AE上两组也无差别：2.2% vs 2.4%，这个数字在ORION-11中没有披露

同样在预设的心血管事件的探索性分析中，Inclisiran组在心血管死亡和心肌梗塞或脑卒中(致死或非致死型)的发生率上有着更低的趋势

小结一下：

  • 疗效方面：ORION-10研究满足了所有预设的主要终点和次要终点，Inclisiran在第17个月的时候降低了54%的LDL-C水平，3-18个月期间平均降幅达到58%

  • 安全性和可耐受性方面：Inclisiran组的安全谱与安慰剂组接近，只有注射位点的不良事件略高——但全部是轻微至中度，在改用预充式注射器后数值上有所降低

  • 探索性终点方面：Inclisiran组的CV事件在数值上低于安慰剂组

下面看随机发布的第三个3期临床ORION-9的结果，主要针对杂合子家族性高胆固醇血症HeFH，这里先简单介绍下背景：

  • 家族性高胆固醇血症(FH）是一类常染色体显性遗传代谢病，由于LDL-C分解代谢的关键基因纯合或杂合突变导致疾病，目前已知四种基因功能性突变：PCSK9、LDL受体(LDLR)、LDL受体衔接蛋白1(LDLRAP1)、载脂蛋白B，其中以LDLR基因突变最为多见。临床上LDL-C水平升高和早发动脉粥样硬化性心血管疾病风险升高。

  • 杂合子家族性高胆固醇血症患者(HeFH)仅携带1个突变的LDLR等位基因，发病率1/250，血浆胆固醇浓度通常是正常人的2～3倍>190mg/DL，常见于30-60岁成年患者，由于只有50%的 LDLR发生异常，因为通常能对药物治疗产生应答

  • 纯合子家族性高胆固醇血症患者(HoFH)携带2 个突变的LDLR等位基因，发病率1/30万，这类患者由于LDLR缺乏，出生后不久，血清总胆固醇水平很高——是正常人的4～6倍>400mg/DL，若不加以干预，通常于20岁左右发生动脉粥样硬化性心血管疾病，30岁左右死亡

3）ORION-9研究：

HeFH的管理主要还是通过降低LDL-C的策略来预防ASCVD：高剂量的他汀±依折麦布±PCSK9单抗

而ORION-9研究入组了 482例在接受最大耐受剂量的LDL-C降低疗法(他汀or依折麦布)后LDL-C仍旧升高的有明确的临床或遗传证据的HeFH患者，分别接受Inclisiran 300mg 皮下注射和安慰剂18个月的治疗和观察：

该研究旨在确认Inclisiran在18个月内的疗效和安全性，研究的主要终点和次要终点和ORION-11和ORION-10一样：

两组患者基线基本接近，但是：接受了高剂量他汀类降脂的患者有5%的差异左右，另外使用依折麦布的患者也有6%的差异

先看疗效结果：不管是在第17个月还是3-18个月之间，Inclisiran都显著减低了LDL-C水平，分别50%和45%，和ORION-11及-10中所观察到的一样，Inclisiran组在首次注射3个月后LDL-C就降低了近50%，在治疗过程中虽然有所反弹，但在每6个月注射1次的情况下也能控制的比较稳定：

数值对比PCSK9单抗的结果是接近甚至更积极更好的：1）很多单抗的实验观察期只有12-18周；2）有78周的结果在数值上虽然好于lnclisiran，但这些治疗方案都是PCSK9单抗联合LDL-C降低的基础治疗，而ORION-9是单药

然后相比安慰剂组，各个类型的相关基因突变的患者不管是在接受lnclisiran治疗17个月后还是3-18个月之间的LDL-C降低趋势都是接近

在报道发生TEAE的患者数上，Inclisiran组在数值上略高一些，但整体和安慰剂组接近，其在鼻咽炎、背痛、胃肠炎上略高于安慰剂组，上呼吸道感染一致，而流感略低

而在注射位点皮肤相关的TEAE方面，Inclisiran组的高于安慰剂组：13.7% vs 0.40%，绝大多数轻微，少数中度，Inclisiran组高于ORION-11和-10

在肝、肾、肌肉和血液毒性上，两组没有差异，也就是说Inclisiran的注射并没有提升毒性 同样，两组的严重不良事件没有差异

在报道至少1次严重TEAE的患者比例上Inclisiran组更低，全因死亡及心血管事件和癌症都接近，也没有提高新的、恶化或复发的恶性肿瘤的发生率，在引起治疗终止的AE上两组也无差别：4.2% vs 4.2%，这个数字比ORION-10中高一些

小结一下：

  • 疗效方面：ORION-9研究满足了所有预设的主要终点和次要终点，Inclisiran在第17个月的时候降低了50%的LDL-C水平，3-18个月期间平均降幅达到45%，并且能够在所有FH基因型中都观察到强效的LDL-C的降低

  • 安全性和可耐受性方面：Inclisiran组的安全谱与安慰剂组接近没有差异，只是注射位点的不良事件高13%——但全部是轻微至中度

  • Inclisiran组显示出解决高危HeFH为满足需求的潜力

下面对ORION-10和11的结果进行合并分析

合并的ITT人群3178例ASCVD或ASCVD风险患者，其中ASCVD风险患者占比6%，基线LDL-C 105mg/dL

合并的安全性和耐受性结果显示，Inclisiran组中注射位点的TEAE在数值上高于安慰剂组，但大部分是轻微或中度，当然我们也知道这种类型的不良事件和注射装置也有一定关系，改用预充式后两组均有一定程度下降

更重要的是Inclisiran并没有引起肝脏、肾脏、肌肉及血液毒性

另外两组中至少报道有1次严重不良事件的患者比例没有差异，全因死亡事件及心血管事件和癌症都接近，lnclisiran组也没有增加新的、恶化或复发的恶性肿瘤

在预设的心血管事件的探索性分析中，Inclisiran组在心血管事件和心肌梗塞或脑卒中(致死或非致死型)的发生率上有着更低的趋势，风险分别降低26%和22%

疗效方面：在第17个月，lnclisiran组的LDL-C相比基线降低53%，比安慰剂组相比具有显著的统计学差异

lnclisiran组中，LDL-C＜70mg/dL的比例＞90%，LDL-C降低≥50%的比例87%，大部分高危患者达到了AHA降低血胆固醇的目标

基于此也能对ORION-4这个1.5万人的5年随访的结果做一些预测和期待

毕竟患者那么多，再者依旧70%的患者在接受他汀或依折麦布类治疗也无法有效降低LDL-C

所以基于疗效和安全性数据看，Inclisiran极可能是革命性的疗法

The Medicine Company计划在19Q4和20Q1分别向FDA和EMA申报这几个临床的结果，而本周华仔已经先下手为强，补充在基因/细胞治疗领域的管线：

Presentation 下载链接

ORION-11

https://www.themedicinescompany.com/media/slides_020919_ESC-ORION-11-analyst-call_Paris.pdf

ORION-10/-9

https://www.themedicinescompany.com/media/2019-11-18_AHA_MDCO_IR_Event_Slides_FINAL.pdf

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