【连载】抗血管生成等生物学机制在SCLC治疗中的应用——从nivo获批看SCLC的治疗进展（4）

最后介绍通过抗血管生成、抑制细胞分裂、抑制DNA损伤修复等相关的生物学机制来治疗SCLC的进展。这是本系列推送的最后一部分，感谢大家不厌其烦地看完。

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1. 【连载】SCLC的基本背景与治疗现状——从nivo获批看SCLC的治疗进展（1）

2. 【连载】SCLC的免疫治疗——从nivo获批看SCLC的治疗进展（2）

3. 【连载】抗体类药物在SCLC治疗中的情况——从nivo获批看SCLC的治疗进展（3）

第四部分：抗血管等生物学机制在SCLC治疗中的应用

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首先看下抗癌万金油——抗血管生成在SCLC中的治疗。和NSCLC相比，抗血管生产药物在SCLC中带来的临床获益并不明显，目前还没有主流药监部门和临床指南推荐该类药物用于SCLC的治疗。

去年公布的顺铂+依托泊苷的标准疗法(CE)对比标准疗法+贝伐珠单抗(CEB)一线治疗广泛期SCLC的3期研究结果中，贝伐珠单抗对PFS有所提升，但是没有转化为主要终点OS的获益。

在一线化疗后的维持治疗中，小分子抗血管生成药物pazopanib也是只改善了试验组的PFS，OS也没有获益，同时pazopanib也提高了3-4级TRAEs的风险。

但是Pazopanib在SCLC的二线治疗中发现，对一线化疗敏感的患者(cohort A)的临床获益好于耐药的患者(cohort B)。

corhort A中对一线治疗敏感后复发的患者在pazopanib治疗后 ORR 17.9%、PFS 3.7 mos、 OS 8 mos、1年OSR ~20%，对比历史数据：不考虑免疫治疗，化疗敏感后复发患者2线治疗ORR和OS分别27%和7.7mos，而整体2线治疗PFS和OSF分别3mos和6-8mos，pazopanib是首个在二线SCLC疗效的小分子TKI。

另外一点就是该研究发现，pazopanib的临床效果和基线CTC数目相关，当<5 CTCs/7.5 ml时患者在PFS和OS上都明显获益，因此CTC检测可能作为替代影像学判断Pazopanib治疗SCLC应答的指标。

国内的安罗替尼正在进行SCLC的三线以上治疗，希望看到安罗替尼对SCLC预后起作用。

除了上面提及的ADC、抗血管生产和BMS-986012，这幅图显示了其他一些可能有潜力的疗法，针对SCLC发生中几个关键的生物学过程，包括DNA损伤应答(eg, PARP抑制剂veliparib和olaparib)、细胞周期调控(eg, aurora A激酶抑制剂alisertib和WEE1激酶抑制剂adavosertib[AZD-1775])和表观遗传调控 (eg, EZH2抑制剂tazometostat [EPZ-6428])。

Aurora A是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过在体内与中心体结合来调控有丝分裂，在SCLC等多种类型肿瘤中都发现Aurora A过量表达，因此抑制Aurora A可以通过诱导细胞周期的中断而抑制肿瘤细胞的增殖，Alisertib就是在研的一种口服Aurora A激酶抑制剂。

在一项随机双盲安慰剂对照的临床2期研究中，招募了178名一线含铂化疗后6个月内复发的患者，分配到试验组(alisertib 40mg BID+紫杉醇，n=89）和对照组(安慰剂  40mg BID+紫杉醇，n=89)。主要终点PFS，次要终点安全与耐受、OS、ORR、DCR和DoR。预先设定的中断包括健康相关的生活质量和潜在预测的生物标志物——c-Myc表达水平(早先研究证明Aurora A抑制剂在MYC扩增的SCLC细胞株中有抑制活性)。

试验组和安慰剂组的PFS分别3.32 mos和2.17 mos(HR: 0.71; P = .038)，Alisertib可以降低29%的疾病进展风险。

c-Myc表达阳性的患者对Alisertib更收益。

作为DNA损伤修复酶，PARP在SCLC中表达上调，联合PARPi被认为可以增强其它化疗药物的抗肿瘤活性。下面是PARPi Veliparib的临床,首先是联合EP对比安慰剂+EP的一线临床。

但一线治疗PFS获益有限，OS未能获益。

另外Veliparib也开展了联合替莫唑胺治疗复发型广泛期SCLC的治疗。

但是尽管ORR获益：39% vs 14%(P= .016)，但是4-mo PFSR、PFS和OS没有获益。

SLFN11可能是一个潜在的生物标志物，这是一个DNA损伤修复蛋白，在SCLC中异常表达。而加入Veliparib后可以使SLFN11高表达的患者在OS上更获益。

DNA损伤状态作为标志物在其它PARPi的临床也得到了验证。