软骨发育不全的遗传学诊断与分析

软骨发育不全（achondroplasia, ACH）（OMIM：100800）是最常见的软骨发育异常类疾病，活产儿的患病率为1/30000-1/10000。ACH是完全外显的常染色体显性遗传病，85%为散发，是由于子代基因发生遗传突变，导致软骨发育异常且阻碍了正常成骨作用，最终导致长骨发育异常。目前已发现成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）是ACH的致病基因，FGFR3基因位于4号染色体短臂4p16.3，其中c.1138G>A(rs28931614)是被报道最多的致病突变。

一、临床表现与诊断要点

患者出生时，头部和躯干一般表现正常，但四肢呈现不成比例的短小，以近躯干型短肢（肱骨和股骨短）为典型特征，因此ACH患者表现为矮身材，平均身高在1.2米左右。患者脖子较短，头后部与颈部联接处存在异常，这使得患者颈部的脊髓被压缩，可能会引发睡眠呼吸暂停，这是引起ACH婴儿突然死亡的重要原因。患者的面部表现为前额突出，面中部发育不良，但智力未受影响。

ACH诊断主要依靠患者的临床症状、体征、放射学检查以及家族遗传史，其特征性的表现包括身材矮小、巨头、前额突出、鼻梁塌陷、四肢近端肢体短但智力正常；X检测可见颅盖大、顶骨及枕骨隆突、长骨短、椎体厚度减小、骨盆狭窄等。

不同年龄段身体表型特点：从左右到右依次为婴儿期、幼儿期、儿童期和成人期，表现为四肢近端矮小，大头前额突出；在婴儿期头颅畸形更为明显。

软骨发育不全婴儿骨盆和股骨的前后位x线片：方形骨盆，髋臼水平，坐骨切迹非常狭窄，股骨近端放射透明，股骨短而结实

五例软骨发育不全患儿的计算机断层扫描：枕骨大孔呈差异化表现

二、FGFR3基因突变致病机制

FGFR3蛋白的简化图，包括三个免疫球蛋白样结构域(Ig)、一个跨膜结构域(TM)和细胞内的酪氨酸激酶(TK)区域

ACH是软骨发育异常类疾病最常见的类型，而FGFR3基因突变是其主要的病因。FGFR3属于纤维细胞生长因子受体家族，包括FGFR1-4，均属于酪氨酸激酶受体家族。FGFR3含有806个氨基酸残基，由细胞外糖基化的配子结合区（包含3个免疫球蛋白域Ig I-III）,疏水的跨膜区和细胞内的酪氨酸激酶催化区（包含TK1和TK2两个子域）3个部分组成。

FGFR3突变所致疾病类型及小鼠模型：TD-致死性骨发育不全;ACH-软骨发育不全;HCH - 软骨发育低下;SADDAN-严重软骨发育不全，发育迟缓，黑棘皮病;PLSD-SD -板状-庞氏致命骨骼发育不良，圣地亚哥型。

FGFR3是骨生长板区软骨细胞增殖与分化的负性调节因子，配体成纤维细胞生长因子与它结合后，引发耦联和自磷酸化作用，从而通过干扰软骨细胞的增生和分化而抑制软骨的化骨过程。FGFR3基因长约16.5kb，包含19个外显子和18个内含子，其中第10外显子编码跨膜区蛋白。当FGFR3发生G→A转换，或 G→C 转换，两种碱基转换均导致FGFR3跨膜区第380位密码子的错义突变，即甘氨酸被精氨酸所聚代，使跨膜区结构发生改变，引发FGFR3功能持续地、不依赖配体的激活，从而导致骨骼生长的过度抑制。

三、FGFR3 基因突变遗传咨询

软骨发育不全表现为常染色体显性遗传，纯合子患者的子女100%发病，杂合子患者的子女发病概率为50%。实际上，ACH有85%以上为散发，没有家族史，这主要是因为不少患者不结婚或着难产，致使其没有下一代。

大部分患儿的双亲表型正常且无突变的情况，可能为生殖细胞嵌合突变所致，即双亲中一方的生殖细胞存在正常和突变两种类型，但体细胞皆正常，因此表型正常。这种情况常见于父亲年龄较大时，其生殖细胞在精子形成过程中发生突变所致。

包含ACH在内的软骨发育异常类疾病，无有效治疗手段，因此及早做出产前诊断，防止出生缺陷患儿的出生对于人类优生显得尤为重要。产前诊断主要依赖于影像学检查如超声检查，但对于怀疑为先天性骨骼发育异常的胎儿，基因检测是确定其诊断的最佳标准。

对于已生育出软骨发育异常类疾病患儿的家庭，通过基因检测确定患儿的诊断后，对双亲进行基因检测也很有必要，以免再次生育出患病的后代；如有条件，尚可以对患者的父母进行生殖细胞检查以指导生育或进行胚胎植入前遗传学诊断（PGD）助孕治疗。