中华脑血管病杂志
作者：洪月慧 关鸿志 黎波 刘霜 彭斌
患者男性，64岁，退休教师。主因 “肢体无力 、尿便障碍1个月，突发意识障碍1.5h” 于2017年11月20日就诊于北京协和医院急诊 。患者1个月前出现左侧肢体无力、麻木，可行走，伴恶心、非喷射性呕吐，间断发热，最高体温38.5℃，无头痛、视物模糊、畏寒寒战。外院检查不详，诊断“脑梗死”，予阿司匹林0.1g每日1次口服 。患者左侧肢体无力加重，并出现尿潴留、便失禁，予以留置尿管，11月7日完善检查：头MRI示左侧颞极囊肿，左侧硬膜下积液（未见DWI）；头MRA、胸及腰椎MRI未见明显异常。期间因间断血尿、发热停用阿司匹林，改用厄他培南抗感染。1周后出现右下肢无力，无法行走，体格检查：左下肢肌力3级，右下肢肌力4级 ，病理征（－），复查头MRI：新见双侧基底节、颞叶散在小斑片状异常信号，DWI略高信号；胸腰椎增强MRI未见异常强化。11月20日下午5:30入睡，10min后家属发现其呼之不应，无抽搐、口吐白沫，遂至本院急诊。患者病来精神、食欲差， 反应渐迟钝，睡眠可，体质量下降（具体不详）。既往史：患者病前2周出现右上腹带状疱疹，予牛痘疫苗接种、膦甲酸静脉输液治疗11d，好转。患者多囊肝20余年，7年前行肝移植术，术后口服麦考酚酯。多囊肾20余年，8个月前查出右肾结石、肾功能不全，予以临时透析，D-J管植入，此后间断发热、血尿，血肌酐100~200μmol/L 。否认高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症病史。无吸烟史。家族中无类似病例。入院体格检查：血压129/58mmHg，心率120次/min，体温36.5℃。心律齐，双肺呼吸音粗，无啰音，右季肋区皮疹伴色素沉着，右上腹部手术瘢痕，腹平软，肠鸣音3~5次/min。浅昏迷，双侧疼痛刺激有躲避动作，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反应灵敏，双眼向右凝视，伴水平粗大眼震， 左侧鼻唇沟浅。左侧肢体肌张力低，右侧正常，左上下肢肌力0级，右上下肢肌力至少3级，四肢腱反射低，左侧Babinski征（+）。颈抵抗，颏胸距3指，克氏征、布氏征（－）。诊治经过：急查头CT无出血，血糖、氨、电解质正常，神经科会诊考虑大动脉闭塞导致急性脑梗死不除外， 因近期血尿，存在静脉溶栓禁忌，与家属充分沟通利弊后选择血管内介入治疗。咪达唑仑镇静下急行脑血管造影：右侧大脑前动脉A1段局限狭窄（图1）。予取栓1次，未见血栓，予替罗非班局部注射，复查血管通畅。术后给予阿司匹林、他汀类药物，维持血压稳定。
图 1 右侧颈动脉造影示右大脑前动脉A1段节段性狭窄（红色箭头）
11月21日神经科随诊，患者生命体征平稳，浅昏迷，神经系统体征同前。完善腰椎穿刺：颅内压120mmH2O，常规：白细胞计数为16×10 6/L，单个核细胞占比100%，生化：蛋白浓度3.0g/L，糖4.0mmol/L（血糖6.2mmol/L）；脑脊液细胞学：淋巴细胞性炎症。复查头MRI ：右侧基底节、侧脑室旁新发梗死，左侧基底节异常信号较前扩大（图2）。
给予更昔洛韦、美罗培南抗感染及对症支持治疗，患者意识状态稍好转，昏睡状态，右手可遵嘱握拳。外周血淋巴细胞绝对值567/μl（正常范围1752~2708/μl），梅毒、人体免疫缺陷病毒、结核、真菌、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体、血免疫固定电泳、血涂片、血肿瘤指标、副肿瘤相关抗体（－），心电图、超声心动图（－），胸CT平片：双肺尖钙化，双下肺条索影。临床考虑脑梗死的病因可能为脑膜血管炎，器官移植后机会性感染可能性大。行脑脊液二代测序（NGS），显示VZV核酸阳性，未见其他疑似病原体核酸（图3）。
图3 脑脊液二代测序 基因组覆盖度为23.40%，检出水痘-带状疱疹病毒核酸序列拷贝数267个，占检出病原的97.09%最终诊断：（ 1 ）多发脑梗死 、右侧大脑前动脉狭窄：带状疱疹脑膜血管炎可能性大；（2）免疫抑制状态（肝移植术后）。治疗方面，11月28日予以地塞米松、人丙种免疫球蛋白，更昔洛韦改为阿昔洛韦治疗。但患者逐渐出现呼吸循环衰竭、肺部感染、败血症，予以抗感染、呼吸循环支持、维持水电解质平衡、营养支持等治疗，病情无明显好转，回当地医院继续诊治。水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）脑膜血管炎是VZV感染的少见但严重并发症。VZV感染可累及脑大小动脉导致卒中，可合并脑膜、神经根等广泛受累，部分患者可无皮疹，老年、免疫抑制患者的表现可不典型，因此漏诊、误诊率高。脑脊液NGS对于重症感染或免疫抑制患者机会性感染的病原体鉴定有重要意义。患者基础免疫抑制状态，临床主要表现为阶梯式进展的肢体无力麻木、尿便障碍、意识障碍，伴间断发热。2周前有带状疱疹病毒感染史，无高血压、糖尿病、吸烟等危险因素。影像学提示反复、多发的皮层下梗死，主要分布于双侧基底节、侧脑室旁，责任血管为双侧大脑中动脉的穿支。血管成像显示右侧大脑前动脉局限性狭窄。脑脊液蛋白升高，细胞学提示淋巴细胞性炎症，脑脊液NGS显示VZV核酸阳性，未见其他可疑病原，肿瘤筛查、免疫指标阴性，带状疱疹脑膜血管炎诊断成立。VZV是普遍存在的DNA病毒。初次感染（水痘）后病毒可潜伏于神经元、神经后根及自主神经节，当机体免疫功能低下或年龄增大时病毒可再激活，出现带状疱疹和神经炎。病毒亦可沿颅神经或脊神经节轴索扩散至脑脊膜、血管，通过直接感染和（或）诱发炎性反应，引起中枢及周围神经系统并发症。在中枢可表现为脑血管炎、脑膜炎、脊髓炎或脑干炎，少见者出现脑炎。在周围神经可出 现神经根/节炎、格林巴利综合征等。流行病学研究提示，VZV感染是心脑血管病（脑卒中、短暂性脑缺血发作和心肌梗死）的重要危险因素，尤 其是三叉神经眼支受累及VZV感染的12个月内。任何年龄均可能出现VZV脑血管炎，尤其是老年、免疫抑制患者。尸检病理脑动脉可见病毒包涵体、核酸及抗原，证实VZV脑血管炎与其卒中事件有关。VZV脑血管炎的临床表现差异较大。成人患者的典型表现为眼部分布的带状疱疹后出现对侧急性偏瘫，部分患者可出现精神异常等脑炎表现。VZV脑血管炎可累及大小动脉，通常为大小动脉均受累，可导致缺血或出血性卒中，以缺血卒中更多见。其主要特点包括：单发或多发，深部或灰白质交界处梗死更多见，白质较灰质更易受累；血管成像可显示脑血管节段性狭窄或闭塞，常伴狭窄后扩张， 以脑基底部血管最常见，除动脉狭窄闭塞外，亦可见动脉瘤或串珠样改变，部分患者脑血管成像正常。除脑梗死外，血管炎可能导致脊髓梗死、动脉瘤、蛛网膜下腔出血、脑出血、颈动脉夹层及周围动脉病。脑膜炎是VZV中枢神经系统病变的另一较常见表现， 并发脑血管炎患者多伴有脑膜炎，脑脊液化验显示白细胞 数轻度增多，单个核细胞为主，部分可出现红细胞，约1/3患者脑脊液白细胞不高。本例患者颅内大小血管均受累 （右侧大脑前动脉，双侧大脑中动脉穿支），脑脊液提示淋巴细胞性炎症。符合VZV脑膜血管炎的特点。VZV神经系统并发症的诊断性检查包括脑脊液VZV核酸和（或）抗VZV抗体检测，对于免疫功抑制患者，核酸检出率可能更高。脑脊液NGS技术对病因不明的脑炎患者有较高的诊断价值。2015年我国曾报道应用脑脊液NGS技术诊断4例疱疹病毒脑膜脑炎的研究，提示NGS对于各型人类疱疹病毒的中枢神经系统感染具有重要诊断价值。NGS有助于快速精准诊断，有利于早期针对性治疗对于重症感染或免疫抑制患者机会性感染的病原体鉴定有重要意义。治疗方面，目前无针对VZV神经系统并发症的临床对照研究，对于疑似诊断患者，应早期经验性治疗，建议在送检脑脊液VZV核酸及抗VZV抗体的同时，及时给予阿昔洛韦10~15mg/kg每8h一次静脉输液治疗。对于确诊VZV脑血管炎患者，建议予阿昔洛韦静脉输液，至少14d，免疫功能正常者可试用泼尼松1mg/（kg·d）5d或甲强龙60~80mg/d 3~5d减轻炎症反应。若患者临床症状无好转，或MRI提示新发病变，或持续存在脑脊液白细胞增多，可延长抗病毒治疗疗程，同时评估患者是否合并其他感染，如分支杆菌、真菌、梅毒等，尤其是免疫抑制患者。早期抗病毒治疗可改善患者预后，高危人群可接种疫苗预防感染。本例患者为老年人，因急性神经功能缺损（意识障碍、 凝视、偏瘫）就诊于急诊，首先按急性卒中流程评估，避免错过最佳治疗时间窗。病因方面，患者病程早期发热、头痛及腰骶神经根损害表现，病前2周有带状疱疹病毒感染史，基础免疫抑制状态，无高血压、糖尿病、心房颤动等危险因素，临床及影像提示脑基底部大小血管、脑实质及腰骶神经根广泛受累，颅内压轻度升高，脑脊液白细胞轻度升高（淋巴细胞为主）、蛋白升高，重点考虑机会感染，如结核、梅毒、布氏杆菌、疱疹病毒、曲霉菌等，易累及脑膜、血管，脑脊液NGS有助于快速精准诊断。其次需警惕肿瘤，副肿瘤综合征、瘤卒中、脑膜癌病可解释患者神经根、脑血管、脑膜症状。后续积极完善相关检查，同时给予抗栓（第1天）、经验性抗感染（第3天，更昔洛韦、美罗培南）等治疗，及时送检脑脊液NGS（第3天），诊断带状疱疹脑膜血管炎后及时调整治疗（第7天，抗感染；第9天，人丙种免疫球蛋白）。但患者基础免疫抑制状态，合并严重、多重感染，呼吸循环衰竭，虽积极对因、对症及支持治疗，仍预后不良。总之，对于近期有带状疱疹或水痘病史且出现血管事件的患者，应怀疑VZV脑血管炎。由于约1/3患者可无典型皮疹，在有皮疹的患者中，从皮疹到出现神经系统表现可能时间较长（平均约4个月），因此即使没有皮疹，临床医师也应在适当情况下考虑VZV，如老龄或免疫抑制患者。支持诊断的条件包括：数日至数周内发生的多发卒中；病灶位于深部或灰白质交界处；血管成像显示脑血管局部狭窄或串珠样改变。无水痘或带状疱疹病史不能排除诊断。脑脊液NGS有助于快速精准诊断。早期抗病毒可改善患者预后。
