沙库巴曲缬沙坦，对高血压治疗意味着什么？
年销售额近25亿美元的重磅品种沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥®）近期备受业界关注。一方面，该药物于今年6月在中国获批了原发性高血压的适应症，速度领先于欧美国家；另一方面，诺华在与国内仿制药三巨头的专利大战中，保住了半五水合物的晶型核心专利（专利号ZL200680001733.0，专利名称“血管紧张素受体拮抗剂和NEP抑制剂的药物组合产品”），意味着国产仿制药通过无效该晶型专利提前上市的可能性不大。
沙库巴曲缬沙坦钠片于2017年在中国获批用于治疗心衰，并且纳入了2020年国家医保目录，今年6月又在中国率先获批用于原发性高血压治疗，是我国高血压治疗领域10多年来的新药突破。医药魔方近日通过与心脑血管疾病领域三位顶级专家对话，不仅获悉沙库巴曲缬沙坦之于高血压治疗的特殊意义，也感知到制药界未来可在慢病领域进一步探索与创新的方向。
基于临床需求
CDE近期发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿，进一步明确药物研发应以患者需求为核心，以临床价值为导向。虽然这份指南是以抗肿瘤药物为主体，不过在上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市高血压研究所所长、临床试验与流行病学研究中心主任王继光教授看来，不仅是肿瘤领域，包括慢病在内的所有药物研究与开发，都应该始终坚持以临床为导向、以患者需求为出发点进行创新。沙库巴曲缬沙坦在高血压领域的应用，恰好也是基于临床需求而进行的一种尝试与创新。
临床上以往常用的降压药物主要包括5类：以地坪类为代表的钙通道阻滞剂（CCB），以普利类为代表的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），以沙坦类为代表的血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、以洛尔类为代表的β受体阻滞剂以及利尿剂。这类药物多以聚焦抑制升压系统机制为主，而缺乏增强降压系统的机制。
“长期临床实践发现，诸多高血压患者的发病原因并不是某个单一机制引起。如果仅采用单药治疗，很可能无法达到降压效果；达不到降压效果就会考虑采取多药物联合治疗，这又增加了患者用药种类，降低用药依从性。这往往成为医生治疗过程中的悖论。”复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师、心内科副主任李勇教授补充道，“这在一定程度上也导致了我国被确诊为高血压并接受治疗后的患者群体，疾病的控制率和达标率尚未突破20%。”
沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲、缬沙坦、钠离子、水按照一定摩尔比例结合而成的共晶体复合物，也是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）。ARNI能同时作用于RAAS和利钠肽系统、通过增强利钠肽系统的血压调节作用同时抑制RAAS而实现多途径降压。从患者用药角度，这种含有两种活性成分的盐复合物晶体能够降低患者的用药频次和种类，一定程度上提高了患者用药依从性。
“用药依从性差，已经发展为慢病治疗领域的一个普遍性问题。”王继光教授解释道，沙库巴曲缬沙坦在高血压领域的临床开发和应用，能够简化患者用药方案，在一定程度上解决了用药依从性问题。
病程管理突破
临床上普遍认为，高血压是诱发心血管事件的首要危险因素，会导致心、肾、血管等多器官的损伤，增加远期心血管事件的发生风险，并将这一现象称为“心血管事件链”，即指从心血管疾病的危险因素开始，引起血管和心脏的变化，如左心室肥厚、心肌缺血，进而发展到心梗，最后导致心衰及死亡的过程。
“高血压治疗的最终目标是降低心血管事件的发生风险。”北京大学人民医院心血管内科主任医师孙宁玲教授指出，“高血压并不仅是带来头痛头晕的症状，其真正危害在于对心、脑、肾以及全身血管的损害，进而加剧发生心脑血管事件风险。”
也就是说，高血压的防治理念已经不再是单纯地以降压为首要目标，而应该是从病程管理角度出发，实现从高血压到心血管全疾病谱的管理。在降压的同时，需要兼顾对于心、肾、脑的保护作用，同时关注潜在风险控制和其他疾病管理，才能最大限度地降低心血管事件的发生风险。
“寻找更安全、更加强效的降压药，是高血压病程管理中非常重要的命题。”李勇教授表示，“无论是原发性高血压患者，还是因高血压带来心肾疾病等并发症患者，亦或因血管异常、年龄问题、自身免疫性疾病等导致血压增高的患者，对全病程的血压管理与控制至关重要。”
相比其他单纯仅聚焦降压的药物，沙库巴曲缬沙坦还有一个比较明显的优势是已经获批用于射血分数降低的慢性心力衰竭成人患者的治疗，同时还有多项关于心脏、肾脏和血管等靶器官的研究在进行，已有的证据显示不仅对原发性高血压患者具有很好的降压作用，对心脏、肾脏和血管等靶器官也表现出优越的保护作用，多途径阻断心血管事件链，降低心血管事件的发生风险。
也就是说，如果仅从降低血压角度，沙库巴曲缬沙坦的创新在于基于临床需求，提高了患者用药依从性。而从病程管理突破方面，则是通过对人类自身保护系统的开发和利用，从一棵树望向一片林，从降压到心血管疾病谱管理。
未来创新方向
虽然沙库巴曲缬沙坦引领高血压治疗理念的革新，从单纯降压步入全程心血管事件风险管控时代。如果要真正提高全民血压达标率，制药界依然有很多工作可以去开展，比如通过与信息化、数字化以及移动医疗的普及，提升公众血压管理意识和水平；也可以通过建立高血压达标中心，实现高血压的规范化诊疗以及合理用药过程。
王继光教授坦言，诺华公司基于高血压领域临床医生实践与反馈，很快找出解决方案，包括沙库巴曲缬沙坦的开发及临床应用，这种响应速度值得制药界学习。他同时也提醒道，以高血压为代表的慢病领域虽不像肿瘤等领域那么热门，药品价格也没那么诱人，但药厂不应该单纯地从利益出发来考虑要不要创新。因为一个领域的创新一旦停滞不前，该领域的疾病将永远成为威胁人类健康的难题。
李勇教授也赞成上述看法，他认为，即使是慢病领域，也不要忽视创新，创新是提高医药诊疗水平的根本驱动力。同时，创新也需要顶层设计方面的一系列政策支持。比如，一个强有力且可预测的知识产权（IP）体系，这对于创新药企具备能力进行成本高、风险高的研发以发现新的、更可负担的产品从而延长和改善世界各地患者的生命至关重要。
专家最后纷纷表示，国家知识产权局维持诺欣妥®的晶型核心专利（专利号ZL200680001733.0，专利名称 “血管紧张素受体拮抗剂和NEP抑制剂的药物组合产品”）体现了国家知识产权顶层设计政策对专利的保护，能够促进行业让创新可持续。相信我国不断完善的专利制度体系将在促进药物创新以及全面提高药物可及性方面发挥关键作用。