【CC讲坛】张二荃：挑战生物钟，你的基因允许吗
“钟摆震荡”、“多基因的负反馈”，生物钟节律是写入了我们的基因里头去的，通过生物钟基因，控制了生物钟控制基因来进行表达。挑战生物钟，你是“夜猫子”，还是“早起鸟”，基因起决定作用。
“圣人不能为时，而能以事适时”，也就是说我们要适应生物钟的运行规律。
张二荃
北京生命科学研究所 研究员
清华生物医学交叉研究院 研究员
我们生活在一个变化的宇宙之中，这种变化其实很多都是有规律的。最突出的就是一种周期律，它们产生的就是一种节律。
比如我们在太阳系中，地球围绕太阳公转，在地月系统中，月球围绕地球公转，而我们的地球产生的自转。这些都产生了节律，分别是年节律和月节律 、日节律，研究的最清楚的就是昼夜日节律。
我们可以看向日葵，它在年幼的时候，叶片都可以追逐着太阳光的角度来转动，这个都不稀奇。真正的稀奇是晚上的时候，叶片下来了，在凌晨，太阳还没升起来之前，叶片就已经朝向了东方，它预期了太阳从东方升起。
是什么来驱使了这种变化呢？我们知道植物没有大脑，没有神经，所以它不是这些通常所知的大脑的行为告知的，它是什么呢？是生物钟。生物钟是内在的生物钟，是进化过程中产生的。我们知道进化，它是一个累加效应，所以只要有一种东西产生，哪怕只有1%的好处，经过一年365天，就可以达到38倍的增量。
所以在亿万年的进化过程中，生物产生了一个内在的生物钟的机制，它可以预期白天之后是晚上，晚上之后是白天。它在进化上就有很大的优势，最终的结果就是，有生物钟的物种就可以替代没有生物钟的物种。
在2005年，有一个研究很好地证明了内在生物钟其实是有进化上的优势的。大家可以看到，在一个24小时有昼夜节律的情况下，有生物钟的这个植物长得最好，没有生物钟的植物，其实长得不好。如果把这个环境变成22小时，或者28小时这样的长短周期的情况下，发现只有内在生物钟正好与外在环境正好吻合的情况下，这才是最好的情况。所以只有内源和外源和谐的情况下，生物体才是最健康。
我们有一些医学（知识）背景的人可能都知道，人体的生理很多指标，都跟我们一天当中所处的时间点有关。
比如在上午的时候警戒性是最高的，注意力最集中，这个时候对于学生来说学习可能是最好的，甚至可能这个时候攻克奥数难题都不是太困难；而对于下午，协调性是最好的，所以技术运动的话 可能出成绩是最好；而傍晚的时候也许是跑马拉松是最好的。
另外再举一个例子就是我们的血压。血压其实在24小时的时候是变化非常明显的，在傍晚的时候六点半，其实我们正常人的血压是最高的，而到半夜三、四点钟的时候，因为我们是深度睡眠的时候，这个时候血压是最低的；然后早上清晨，当我们还没有起床之前，我们体内的生物钟告诉我们，差不多要起床了，这个时候我们的血压其实上升蛮快的，所以对于中老年人，特别是有心血管疾病的人来说，这个时候要特别小心，因为这个时候血压上升最快，血管可能容易破裂，中风是有可能发生的。
所以对于生物钟来说，生物节律跟我们的生理是很有关系的。
生物钟的本质是什么？
从物理学上来说，它其实跟钟摆震荡没什么两样。我们把生物钟的钟摆用时间轴来拉开，时间作为横坐标，变化作为纵坐标，我们就可以得到一个波形曲线，这是一个数学的模型表示的，它是一个很好的COS曲线。我们根据中学物理学的知识，我们知道，波有三个重要的参数：相位、振幅、周期。
周期对于昼夜节律来说很简单，就是波峰到波峰的时间，就是大约24小时；振幅是什么呢？振幅就是它的强弱，对于我们年轻人来说，振幅比较大，所以我们年轻人的生物节律比较强，对很多老年人来说 生物钟的振幅会下降，生物钟就会变弱；相位是什么呢？相位其实就是把这个波，按时间来平移，也就是说波峰处在时间点的位置。比如从相位来说，我们中国的时相跟美国的时相 这个时候是正好相反的，我们的白天就是他们的晚上，他们的白天就是我们的晚上。
所以生物钟其实就是一个波。我们平时不太容易感受到生物钟的，只有在比较特殊的情况下能感觉到，就有点像是我们呼吸的空气。
我们只有在进行比较长距离的跨时空旅行的时候，能够感觉到一个非常明显的，就是所谓的时差。
比如从欧美过来的客人来到北京开会，他们的生物钟要适应的话，就有一个所谓的时差。除了这个时差之外，另外还有一个很明显的就是昼夜颠倒的工作，特别是护士人群。据统计有75%左右的护士是要经常的值晚班，所以他们是很容易感受到生物钟的相位的变化的；
第二个比较容易感觉的生物钟的情况是，当我们的生物钟振幅弱化的时候，我们就会有很明显的。比如说白天打瞌睡，夜晚失眠的情况，在老年人里头出现的特别多。
据统计65岁以上的老年人，有25%的人是会弱化他的生物钟，而这些就会导致一系列的后果。因为生物钟不好，然后睡眠质量不好，一直长期处于亚健康状态，就会导致各式各样的疾病，包括神经系统的疾病、代谢类的疾病、心脑血管疾病、甚至还有癌症；
第三个我们说比较明显的感觉到生物钟的情况是什么呢？从行为上来说表现出来的是早睡早起，特别极端的早睡早起，还有很多人都是因为他的生物钟周期变长了，所以他是晚睡晚起的这种情况。我们管早睡早起的人叫做“百灵鸟型”，突出的例子就是像乔布斯和爱迪生，晚睡晚起的典型可能就比较多了，有很多政治家，当然也有我们的生物学的达尔文也是这个样子。
但是我们也提醒各位就是，有可能像这里表现出来的极端的生物即时型的情况，它并不一定完全是因为你体内的生物钟的基因造成的，有可能是因为工作压力。如果是因为工作压力，而不是因为你体内生物钟的原因造成的，可能会有蛮严重的后果的。比如说我们大家知道的乔布斯英年早逝，死于胰腺癌，丘吉尔一直饱受抑郁症的困扰。所以违反生物钟的这种行为的话，可能会对自己的身体造成伤害。
刚才讲到这是生物钟的物理学本质，那它的生物学本质是什么呢？
生物学本质是一个“多基因形成的负反馈系统”。就是由几个所谓的正因子基因，来激活了一系列的基因的表达，其中包括负因子，然后负因子不断积累，积累到一定的时候 它就反过来抑制正因子，所以这样就形成了一个环路，这一个循环大概就是24小时。
正因子、负因子就是我们所说的生物钟基因，而它也受外界的光和其他信号输入的影响。它也同时控制一系列的基因的表达，来影响我们的生理和行为。我们做了很多个模式生物来研究生物钟，发现“多基因负反馈系统”都是非常正确的，不论是从原核生物到高等动物、植物都是如此。
所以我们认为生物钟的生物学本质，就是一个“多基因的负反馈”，因为研究生物钟，特别是克隆了第一个生物钟基因周期，所以这三位科学家拿到了2017年的诺贝尔奖。
前面也讲到了，生物钟受外界光的信号的调控，比如说每天早上，当我们睁开眼睛看到外界的光，它会对我们体内的生物钟进行一个所谓的“对表”。我们体内的生物钟最重要的地方是在我们的大脑里头一个核团，20000个神经元，我们知道 20000个神经其实是很少的，因为人的大脑其实是有1000亿个神经，所以也就是说我们生物钟的中枢，其实只占整个大脑的五百万分之一，而这个生物钟中枢叫视交叉上核，我们称它SCN。
它就有点像是我们的一个司令部，我们后来才发现，全身各个器官组织都有自己的生物钟，但是它受司令部的统一调配，然后它们当然也有一些少数的信息反馈到司令部去。不只是各个器官它有各自独立的生物钟，甚至在我们的细胞里头，比如我们取出一点儿我们自己的皮肤细胞，再单独培养的话，我们甚至都可以感受到它的生物钟的存在。我们把一个发光的基因插入到生物钟基因里头去，我们就在这个皮肤细胞里头，可以看到这个生物钟的表现，而每一个循环差不多正好是24小时。
因为我们有了细胞，我们做实验研究就有帮助了，我们就可以做大规模的研究。
在2009年，我在美国做博士后期间，我们借助了自动化平台来对人类20000个基因进行了全基因组的扫描，试图去找到新的生物钟基因。
我们可以看到这个圈圈里头，中间的这些是当时已知的生物钟基因，而后来周边的这一些跟它有关联的这一些，都是我们通过全基因组扫描的办法找到的。这个有点像是我们把一个钟表给拆开了，我们可以看到这里头有很多很多个小的零件，而以前我们只是看到钟表的前面，看到时针、分针、秒针，而事实上在生物钟的整体背后，其实有很多个基因进行控制着。
有了这一套系统，其实我们不只是可以来认识生物钟，来找新基因，而且我们后来也用这个系统来找一些药物，我们试图来对生物钟基因进行改造。
比如说，还是用到刚才前面用的384孔板来做这些实验，也就是说我们做一个实验，就可以做384个不同的条件，所以这样大规模的筛选就成为了可能。
我们去年发表了一篇文章，就是我们找到了一个化学小分子药物，它能够很快地对生物钟的相位进行改变，甚至可以把它进行昼夜间颠倒。大家可以看到红色的这个线，是把原来的相位一下子给颠倒了12小时；很有趣的是，这个药物不仅仅是改变了生物钟的相位，在另外一个时间点把这个药物加到细胞里头去，它甚至可以不改变相位，但是它提高了它的振幅，就有点像我们中药里头说的，按时辰给药，什么时间给药会有不一样的效果。
理解也是比较简单的，其实仍然是借助我们前面说到的，生物钟就是一个钟摆，或者说是一个荡秋千，我们给药的这个方式就是给它一个推力，当钟摆在最高点的时候，你一推 相位就改变了，但是如果它是在另外一边，你背后给它推一下，秋千就荡得更高了，振幅就提高了。
我们有了药物就好办，现在我们也知道，像可穿戴式器械能够长时间记录我们人体的生物钟节律的强弱，当你节律不好的话，也许可以通过我们的药物进行改造。
科技的发展对我们在各个方面都提出了挑战，上至天空，下至海洋。比如说像潜艇，其实潜艇人员的节律，他们是实行18小时，6小时工作、12小时休息的轮班制，所以他们跟我们的24小时不一样。这个药物如果能够改变他们的周期，将会是一个很好的事情；
而前天成功发射的神舟十二号宇宙飞船，三位航天员他们会在太空待上三个月，我们也知道如果待了那么长的时间，他们的节律振幅是会下降的，而带来的就是警觉度下降，也就是说他们在一定的时间之后，可能不能承担那些复杂的工作，这个药物如果能够改变他们的振幅，将会是一个很好的事情。
我们知道生物钟节律是写入了我们的基因里头去的，所以也就是说 生物钟它其实是影响非常非常大的，通过生物钟基因，控制了生物钟控制基因来进行表达。我们根据这个结果，来对应我们的各个器官大概最活跃的时间，这个有点像我们中医里的“子午流注”图，当然不是完全的吻合，但至少这个概念是在这里头。
我们的生物钟其实是影响着我们全身的，《吕氏春秋》也告诉我们，“圣人不能为时，而能以事适时”，也就是说我们适应生物钟的运行规律。
当然如果我们真的是一定要挑战我们的生物钟，特别是也许我们体内的生物钟已经失调了 坏了，我们也仍然有办法，可以用药来对大家进行生物钟的调控。但是也有少部分人，他是因为体内的生物钟基因的问题，也许不需要吃药，现在已经有办法可以来检测，你体内的生物钟基因是不是坏了。也许你的周期就是长的，那可能你就是睡晚起型的，没有关系，你仍然是健康的，但如果不是的话，可能就得来调。
谢谢大家！