科研 | Nature Medicine：不要小看肠道微生物，代谢组学发现其与脂肪肝竟也有关联！
本文由George编译，董小橙、江舜尧编辑。
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高达四分之一非酒精性脂肪肝患者（NAFLD）会发展出进行性肝炎，称为非酒精性脂肪肝炎（NASH），可能会进一步发展为肝硬化或者肝癌。然而，促使NAFLD病情发展的生物学机理仍未被阐明。生活在肠道中的微生物通过释放代谢物和生物活性成分调节宿主的代谢及免疫，在血浆中产生大量代谢产物，我们把它们叫做血浆代谢组。虽然大量的科研人员投身寻找细菌副产物，但微生物主要代谢物对宿主健康或益或害背后的机理，及其与NAFLD的相关性仍然未知。在本文中，将介绍Hoyles及同事针对非糖尿病肥胖妇女开发了血浆、尿液代谢组学技术，并将相关数据与粪便宏基因组、肝脏转录组数据进行整合，揭示肠道微生物与脂肪肝相关联的分子通路。
论文ID
原名：Microbiome metabolomics reveals new drivers of human liver steatosis
译名：微生物代谢组学技术揭示人类脂肪肝的新驱动因素
期刊：Nature Medicine
IF：32.621
发表时间：2018年
通信作者： Nathalie M. Delzenne
通信作者单位：Metabolism and Nutrition Research Group, Louvain Drug Research Institute, Universitécatholique de Louvain, Brussels, Belgium
正文
研究人员选择了56名来自意大利和西班牙有着病态肥胖、体重稳定的非糖尿病妇女参与研究，这些妇女没有接受过降糖治疗，同时有着不同程度的脂肪肝。该研究群体比较均一，可以帮助研究人员鉴定其中的混杂因子，找到脂肪肝变化性发展进程中潜在的机理。结果显示，脂肪肝严重程度及肝功能紊乱的标志物，与微生物基因的丰度呈负相关性，而与肠道中变形菌门、放线菌门、疣微菌门的丰度呈正相关性。
当考察与脂肪肝相关的代谢物时，研究人员找到了脂肪肝与肠道微生物氨基酸代谢之间的正相连性。同时，粪便代谢组学分析显示含量上升的支链、芳香族氨基酸与脂肪肝相关，且苯乙酸的升高与脂肪肝有较强的关联性。苯乙酸是粪便中主要的酚类化合物，可来自植物次生化合物，及微生物对芳香族氨基酸的发酵转化。而拟杆菌属是人类体内最主要的产苯乙酸的微生物。在哺乳动物中，通过肝的转氨作用由苯丙氨酸生成苯乙酸的量较少，所以可以假设其含量是由微生物代谢而来。
图1 肠道微生物导致脂肪肝
接着，研究人员将肥胖妇女的粪便植入经过抗生素前处理的小鼠体内。当小鼠植入3级非酒精性脂肪肝病人的肠道微生物后，小鼠肝脏脂质化合物含量升高并累积（与植入0级病人肠道微生物的小鼠相比）。这也说明了病人肠道微生物与肝中脂质化合物的累积之间的因果关系。
在进一步的实验中，研究人员在小鼠的饮食中添加苯乙酸，同样增加了肝脏中脂类的含量。研究人员也在人原代肝脏细胞中证实了苯乙酸与脂肪肝之间的因果关系。因此，研究人员认为肠道微生物通过生成苯乙酸，导致了脂肪肝。然而，研究人员也指出在这些小鼠中，苯乙酸的调控没有完全“囊括”全部的脂肪肝表型。表明这个代谢物并不是唯一因素，肠道微生物会通过多因素过程诱发脂肪肝。
研究人员的数据显示若将苯丙氨酸和酪氨酸的“供给源”、或者这些氨基酸的细菌代谢途径作为靶标，可能具有治疗前景。苯丙氨酸是一种很重要的氨基酸，并不能简单的从饮食中去除。考虑到大量的饮食蛋白质（大约每天6g）会进入大肠，因此检测这些蛋白质种类、含量变化的相关性，用以减少细菌对芳香族氨基酸的利用则很有意义，或能够降低脂肪肝风险。限制参与苯丙氨酸向苯乙酸转换过程中相关的微生物酶（如苯丙酮酸脱羧酶），作为持续治疗靶点或更有效。类似的方法正在接受调查，比如用以减少抗癌药物伊立替康的毒性，及减少微生物产生三甲胺所导致的心血管疾病风险。
除了作为潜在的治疗靶点，血清中的苯乙酸也因为其与脂肪肝相关的代谢特征，可作为有用的生物标志物。研究人员发现血浆代谢组对脂肪肝的预测能力（80%）要高于非侵入性基底临床数据（58%）。代谢组学技术可能在将来会成为评估疾病病理学的主要工具，在病人分级方面，能够鉴定具有由脂肪肝向晚期NAFLD发展风险的病人。此外，文章的成果对NAFLD治疗和诊断提供了新的思路。