编译：胜寒，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
研究人员已经发现肠道微生物组元素(包括特定微生物、信号通路和微生物相关代谢物)与患结直肠癌(CRC)风险之间的关联。然而，目前尚不清楚肠内菌群的改变是CRC发生的原因还是结果。肠道菌群的改变可以调节或改变环境因素对患CRC风险的影响。影响患CRC风险的因素也影响肠道菌群，包括超重和肥胖;身体活动;以及膳食纤维、全谷物、红肉和加工肉类的摄入量。这些因素改变了微生物组的结构和功能，以及介导CRC发生的代谢和免疫途径。该综述回顾了微生物组、饮食和环境因素对CRC发病率和预后影响的流行病学和实验证据。基于这些数据，肠道菌群的特征可能被用于CRC的筛查以及化学预防和治疗。
原名：Influence of the Gut Microbiome, Diet, and Environment on Risk of Colorectal Cancer
译名：肠道微生物群、饮食和环境对结直肠癌风险的影响
期刊：Gastroenterology
IF：19.233
发表时间：2020.1
通讯作者：孙俊
作者单位：伊利诺伊大学芝加哥分校UIC癌症中心
3 机制
肠道必须维持共生微生物和高负荷的细菌产品，但对威胁其完整性的病原体迅速作出反应。利用新一代测序、微生物基因突变和微生物RNA测序等技术，对在无菌或生源条件下饲养的小鼠和转基因小鼠的肠道菌群进行分析，发现肠道菌群可能有助于或阻止CRC发生的机制（图1）。例如，肥胖可能通过LPS介导的全身炎症和SCFA产生菌的消耗促进结直肠癌的发生。红肉和肉制品可能增加继发性胆汁酸、H2S和TMAO的细菌产生，从而增加CRC风险。体育活动和膳食纤维可能通过增加黏液和产生SCFA的细菌的丰度来降低CRC的风险。下文将综述肠道微生物对结直肠癌发生的作用机制。
图1 饮食和环境因素影响肠道菌群的途径及其在结直肠癌发生中的作用。
3.1 代谢物
已在动物模型中研究了与CRC相关的细菌的致病机制。慢性炎症、免疫功能障碍、血清LPS水平升高、次级胆汁酸和肠道渗漏是连接肠道微生物群与CRC的典型途径（图1）。虽然已经发现了许多可能导致结直肠癌的细菌，但研究者也发现了影响结直肠癌风险的细菌代谢物。高水平的次级胆汁酸和SCFAs对结肠炎症有相反的作用。高脂肪含量和食用红肉和加工肉类会增加初级胆汁酸的分泌，这些胆汁酸可被肠道细菌代谢为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸和糖苷脱氧胆酸。在CRC患者的组织样本中，明矾硫酸盐菌增多。硫是红色肉类和加工肉类中另一种与肠道微生物群密切相关的化合物。产生SCFA的细菌，如Roseburia和Lachnospira物种，可降低CRC风险。粪便SCFAs水平升高与血液中记忆T细胞数量增加、炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子)水平降低、抗炎性细胞因子(如白细胞介素10)水平升高有关。丁酸盐增加肠道内维生素D受体信使RNA和蛋白质的表达，减少肠道菌群失调，激活Paneth细胞的自噬反应，抑制慢性炎症。
3.2 饮食对结肠炎和结肠癌的影响
纤维调节免疫反应和具核梭杆菌的水平。增加纤维摄入可能通过恢复有效的免疫监测来降低具核梭杆菌的致癌作用。在不破坏Il10基因的情况下，高饱和(牛奶衍生)脂肪(MF)饮食促进了具有免疫原性的硫酸盐还原病理细菌Bwadsworthia的扩增。B wadsworthia的扩增是由于MF饮食引起的胆汁酸肝结合的变化，从肝糖胆酸到牛磺胆酸，这有助于溶解更疏水的MF饮食。产生H2S的细菌可能促进肠道炎症，从而增加大肠菌相关癌症的风险。
3.3 感染
虽然生态失调与慢性炎症和致癌代谢物的产生有关，但有限的证据支持特定的肠道细菌、它们的毒力因子和散发的CRC之间的直接联系。全人口接触抗生素的增加可能是细菌感染率高的原因之一。在美国，每年有超过100万人感染沙门氏菌，这是一种食源性疾病，主要来自鸡蛋、肉类、奶制品和其他受污染的非动物食品。在C57BL/6J小鼠中，反复感染肠道沙门氏菌可促进肠道炎症反应，并逐渐破坏保护机制，诱导内源性神经氨酸苷酶活性，降低肠道碱性磷酸酶的丰度和保护作用。沙门氏菌产生的蛋白AvrA通过激活b-catenin信号转导子和转录激活子，促进炎症和结肠癌的发生发展。根据病理学差异，AvrA蛋白在癌前结肠组织中的表达明显高于正常人类结肠或肿瘤组织。具核梭杆菌通过MYD88和核因子kB激活TLR4信号通路，诱导CRC细胞表达microRNA。这增加了CRC细胞的增殖。因此，特定的细菌菌株会破坏肠道微生物群，促进炎症反应，从而增加发生IBD和结肠癌的风险。在CRC发展过程中发生的上皮和代谢变化可能为肠道细菌提供竞争优势。遗传变异，以及环境因素，也有助于生态失调和CRC的发生。
微生物病原体和慢性炎症可破坏屏障功能，增加通透性。微生物产物、代谢物、血清脂多糖增加和免疫激活的易位促进了生物失调、屏障失效和炎症。
4 筛查
结直肠腺瘤患者粪便菌群的改变也被观察到，这些可能用于筛查有结直肠腺瘤风险的个体。粪便微生物组分析能够较准确地鉴别出患有腺瘤的患者(在验证研究中，工作曲线下的面积范围为0.55至0.67），尽管这一数值低于CRC的检测值。将粪便微生物组数据与基于危险因素的模型或筛选试验结果(如粪便潜血试验和粪便免疫化学试验)的评分相结合，可提高对晚期腺瘤的检测准确性。如粪便定量法加入粪便免疫化学检测，对腺瘤的检测灵敏度较差，对晚期腺瘤的检测灵敏度提高了一倍。在一个独立的验证队列中也观察到类似的改善。在粪便微生物群用于CRC筛选之前，必须回答几个问题。首先，研究已经确定并使用不同的微生物特征来构建它们的分析模型。目前尚不清楚研究之间的异质性在多大程度上反映了基于不同微生物模式或研究技术方面的差异(如粪便收集方法、肠管准备时间、测序和分析方法)检测CRC的能力的真正差异。因此，目前尚不清楚是否有1种特定的微生物特征可用于在不同人群中识别CRC患者或其前体。其次，尽管具有歧视性的准确性，但基于肠道微生物组的分类器的可靠性和预测性必须在前瞻性研究中建立。大多数筛查方法对近端病变的检测能力有限(如粪便免疫组化试验、软性乙状结肠镜和结肠镜检查)，因此确定粪便菌群分析是否能提高近端结肠肿瘤的检测灵敏度是很重要的。在粪便微生物组分析可用于CRC筛查之前，必须对其他实际问题进行评估，如与既定的筛查策略相比，确定成本效益、负担能力和患者和医生的可接受性。
5 疗法
除了影响CRC的发生发展外，肠道微生物群调节对癌症治疗的反应和对有毒副作用的敏感性，尽管只有来自患者的有限证据。2013年，Iida等人报道肠道菌群的改变会影响免疫治疗和奥沙利铂(用于CRC和其他癌症化疗的铂类化合物)的疗效。两种治疗方法对给予抗生素或无菌小鼠的疗效较差，CPG -寡核苷酸给药后细胞因子的产生较低，肿瘤坏死较少，化疗后活性氧的产生和细胞毒性较低。细菌代谢影响5-氟尿嘧啶、5-氟-20-脱氧尿嘧啶及拓扑异构酶I抑制剂喜树碱对秀丽隐球菌的作用。不同种类的细菌对一种药物的反应增强，而对另一种药物的反应减弱。5-氟尿嘧啶和5-氟20-脱氧尿嘧啶通过改变调节代谢物的产生而影响细胞毒作用，与药物诱导的DNA损伤有协同作用。然而，在这些研究中没有使用CRC患者或小鼠模型。
具核梭杆菌促进了CRC细胞对化疗的耐药。化疗后复发患者肿瘤组织中具核梭杆菌质的丰度较高。生物信息学和功能研究表明，具核梭杆菌通过TLR4和MYD88激活先天免疫反应，导致特异性microRNAs的丢失。这导致了自噬激活和促进CRC患者的耐药。几项研究表明，肠道菌群可以决定癌症免疫治疗的效果，尽管没有证据表明其对CRC免疫治疗的影响。例如，拟杆菌和B fragilis被认为与阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)的药物的更高效力有关，可能是通过影响白细胞介素12依赖性T-helper 1细胞介导的免疫反应。双歧杆菌增加肿瘤抗体细胞程序性死亡1 (PDCD1)，增加树突状细胞的功能,启动CD8+T细胞，并增加了它们在肿瘤微环境中的积累。
在接受癌症治疗的患者中，饮食干预可用于调节肠道微生物群。摄入更多的营养物质，如纤维、脂肪酸、维生素D钙等，或者以植物为主的低碳水化合物饮食与增加CRC患者的生存时间有关。这些因子中有许多具有免疫调节和微生物抑菌作用，因此可能增加免疫治疗或其他治疗药物的疗效，减少其不良反应。
6 前景
肠道微生物组对CRC风险影响的流行病学证据来自于对已确诊CRC或前驱病变患者的生物特异性的回顾性病例对照研究。目前尚不清楚这些被发现的微生物改变是结直肠癌发生的原因还是结果。此外，临床研究一直受到小样本量(大多为100例)的限制，可能无法识别由高通量测序产生的数百到数千个读计数的预测信号。迫切需要开展前瞻性研究，大规模收集微生物生物特异性蛋白并进行长期随访，以确定哪些微生物或微生物的收集有助于CRC的开发，从而发现和识别可用于筛选的特征。改变肠道菌群的环境因素的数据大多来自于横断面或短期的介入性研究。横断面研究无法确定饮食和生活方式的改变是否会导致肠道菌群、代谢或免疫反应的改变。由于混杂因素，很难判断个人饮食和生活方式因素与肠道菌群的相关性。大多数干预研究的持续时间都很短，因此不可能研究长期暴露在这些环境中对CRC风险的影响。为了更好地描述环境暴露对肠道微生物群的长期影响及其对CRC预防的影响，需要开展前瞻性研究，详细收集参与者在患CRC之前很久收集的饮食和生活方式数据。此外，研究者还需要揭示这些饮食和生活方式因素影响肠道微生物群和CRC风险的具体机制。关于肠道菌群改变在CRC治疗中的作用，研究数据很少。包括临床试验中微生物样本的收集，以及饮食和其他环境因素的评估，可以提供关于它们如何影响CRC患者的治疗结果和生存时间的信息。阐明调节肠道微生物群和饮食因素对CRC治疗和生存时间影响的免疫和代谢途径是很重要的。研究人员已经在微生物群对CRC的发展、预防和治疗中的作用研究中得到了令人兴奋的初步数据。综合前瞻性研究将为研究肠道菌群及其在CRC筛查、预防和治疗中的作用开辟新的途径。
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