颅脑外伤导致垂体功能障碍：对于制订规则的需求
Endocr Connect. 2020 May; 9(5): R112–R123.
研究背景与流行病学
外伤性脑损伤(TBI)通常被定义为由外力引起的任何脑病理。创伤性脑损伤有时被称为一种无声的流行病，每年影响约6900万人，通常发生在年轻人中，并造成严重的破坏性健康后果负担。采用格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale, GCS)将TBI分为轻度(脑震荡，13-15分)、中度(9-12分)和重度(3-8分)。创伤性脑损伤的另一种分类是封闭(钝性)和开放(穿透性)创伤;后者总是很严重。目前很难确定TBI的实际患病率和发病率。许多轻伤患者忽视进一步诊断或在初级保健中心接受治疗的患者不计入医院统计。一项基于13个欧洲国家数据的研究估计，每年TBI发病率为每10万235例，另一项研究报告称，美国TBI发病率为每10万506例。Nguyen等人最近的系统综述得出结论，TBI的合计年发病率为每10万人年349例。轻度、中度和重度脑损伤的年发病率分别为224 / 10万、23 / 10万和13 / 10万。在欧洲，与脑外伤有关的年死亡率估计为每10万人15人。头部创伤在男性中的发生率是女性的两倍。跌倒、机动车事故和与工作有关的事故、袭击以及体育活动是最典型的脑损伤原因。脑损伤导致垂体功能障碍并不是一个新现象，第一篇阐明这一问题的文章发表于1918年。目前，由于相对轻微的重复性脑损伤引起垂体功能不全的新报道，该话题越来越受到关注。创伤后垂体功能低下(PTHP)的发生率可能被低估。通过回顾2000年5月至2018年10月发表的文献，Benvenga定义PTHP占垂体功能低下总病例的7.2%。有创伤性脑损伤病史的患者中PTHP的患病率估计为15 68%。在造成创伤后，症状可能随时出现。脑损伤的严重程度与所观察到缺陷的发展程度相对应:在轻、中、重度TBI患者中，分别有16.8%、10.9%、35.5%诊断出PTHP。生长轴功能不全是最常见的异常，其次是性腺功能减退症、甲状腺功能减退症、低糖血症和尿崩症。创伤性脑损伤后的垂体功能障碍通常是短暂的，可能在1 - 3年内消失或恢复功能;然而，它也可以表现为临床症状或在最初的TBI多年后发展。
发病机制
创伤后垂体功能减退的确切机制尚不清楚。有人提出了几种可能的假设。脑下垂体独特的位置和复杂的血管形成在创伤后垂体功能低下的发病机制中起着关键作用。脑损伤时的剪切力可损伤垂体供血血管，导致垂体叶坏死。颅内压增高导致的压迫也有类似的效果。包块效应导致的叶柄截肢或叶柄移位可能影响垂体的血供。此外，全身血容量不足为脑下垂体缺血提供了另一种解释。希恩综合征是一种众所周知的创伤性分娩的后果，包括大量的失血。此外，有报道称，在一个先前健康的青少年患者，在严重的胸廓创伤后，由于降主动脉剥离需要手术垂体卒中。此外，甲状腺切除术、冠状动脉搭桥术或肺切除术已被证明是导致已有垂体增大或腺瘤患者垂体功能低下的可能原因。受损的血管供应假说解释了在创伤后垂体功能低下中观察到的激素异常。生长激素和性腺激素的分布与垂体前叶外侧和下丘脑结节部的生长激素和性腺激素的分布密切相关，这两个部位分别是门静脉血管供血缺血的易感区。由皮质和促甲状腺物质组成的腺体中央部分主要由短小的垂体门静脉血管供应，因此不太容易受到缺血性创伤。Benvenga等证实了93%创伤后垂体功能障碍患者下丘脑/垂体区MRI改变。在高达43%的尸检中，致死性TBI病例与垂体梗死相关。下丘脑通常不会在脑外伤中受伤;然而，颅内压升高可能与海马、下丘脑、垂体细胞凋亡有关。
外伤性脑损伤产生的冲击力会直接损害垂体，特别是垂体柄，导致激素分泌异常。头部创伤可能导致脑轴突损伤神经组织的细微变化，只有使用最新的可视化技术才能检测到。动物实验研究表明了PTHP的另外两种替代机制。第一种描述了下丘脑-垂体区域的炎症和星形胶质细胞增多，而第二种关注的是伸长细胞，即第三脑室的屏障细胞，其不适当的连接可能影响下丘脑功能。近年来，甲状旁腺激素与自身免疫的关系越来越受到人们的关注。TBI可引起神经系统炎症和血脑屏障通透性增加，导致垂体和下丘脑抗原过度暴露。在创伤后垂体功能低下的患者中，甚至在最初诊断后5年也有报告存在垂体自身抗体(APA)和下丘脑(AHA)。Tanriverdi等人发现44.8%的患者在遭受脑损伤3年后出现APA。年龄、性别匹配的对照组未检测到抗体。在一项5年的前瞻性研究中，较高的APA值与垂体功能不全的频繁发展相关，而阴性抗体滴度与垂体功能恢复相关。在61名职业拳击手的研究中发现垂体和下丘脑抗体(分别占22.9%和21.3%)。他们的存在与较高的垂体功能低下发生率相关(46.2% vs 10.4%)。Sheehan s综合征中持续的垂体功能低下可能也有自身免疫背景，因为APA和AHA在女性初次诊断多年后被检测到。自身免疫反应在创伤后垂体功能不全中的确切意义有待进一步研究。特异性抗体的存在参与垂体功能障碍的发展和保存可以潜在地帮助识别高危患者，并将允许发展适当的诊断和治疗算法。有趣的是，载脂蛋白E3 (APO E3)基因型患者的PTHP风险降低。载脂蛋白E3是一种具有神经元抗炎作用的保护蛋白。这些发现表明，PTHP的复杂病理生理可能也有遗传成分。此外，载脂蛋白E4被证明对有脑震荡病史的患者具有神经保护作用。最近的研究报告表明，脑外伤后垂体缺陷也可能与miRNA表达谱的改变有关。Taheri等发现miR-126-3p和miR-3610在脑外伤后第1、7、28天和第5年出现垂体功能低下的患者血清中检测到。进一步研究各种miRNA与垂体缺陷的关系有助于确定miRNA控制的特定基因的作用。因此，对于TBI后发生垂体功能缺陷风险较高的患者，miRNA可作为早期诊断的潜在指标。
运动、冲击导致的垂体功能减退
运动诱发的垂体功能低下(SIHP)是一个较新的内分泌问题。由于很难识别这些病例，对SIHP的确切发病率知之甚少。具体来说，接触性运动，以及马术和冬季运动，以及任何与运动相关的跌倒或受伤，都是最常见的导致大脑损伤的活动。这表明，在运动员的整个职业生涯中，轻度重复性脑损伤可能累积到严重创伤的程度，并导致脑垂体功能障碍。在世界范围内，拳击和跆拳道越来越受欢迎，这两种运动都可以导致重复性的头部创伤，从而导致脑垂体功能不全。在对61名拳击手的研究中，Tanriverdi发现15%的人缺乏生长激素(这与垂体体积减少有关)，8%的参与者缺乏ACTH。同一作者报告说业余自由搏击运动员IGF-1水平下降;其中分别有22%和9%被诊断为GH和ACTH缺乏症。在另一项研究中，Kelestimur等人描述了受刺激的GH峰值与打斗次数和拳击时间呈负相关关系。足球运动员也可能受到SIHP的影响。据报道，23.5%的评估患者存在激素缺乏(14.7%表现为生长激素缺乏，4.4%表现为性腺功能减退，4.4%表现为两者的异常)。文献也描述了在游泳和足球运动员SIHP的轶事案例。
退伍军人中慢性垂体机能低下症的发病率较高，这引起了人们对爆炸伤害可能是其罪魁祸首的关注。Wilkinson等人评估了26名有爆炸暴露史的退伍军人，其中11人(42%)表现出激素异常、促生长体和性腺轴受影响最大。潜在的机制可能与冲击波和继发性损伤有关，后者可能引起垂体细胞破坏、血管改变和弥漫性轴索损伤。胰高血糖素刺激试验证实，在20名轻度创伤性脑损伤(其中85%是爆炸伤造成的)士兵中，有25%的人生长激素缺乏。在另一项研究中，Undurti等人比较了39名有爆炸相关TBI病史的男性士兵和20名没有经历过爆炸损伤的士兵(两组部署在相似的条件下)。激素异常分别在31%和15%的参与者中检测到，其中生长激素不足是最常见的异常。Baxter等人记录到，与非blast- tbi患者相比，有直接blast暴露史的患者垂体前叶功能障碍的比例(32%)明显更高(2.6%)。该研究扩展到包括在MRI研究中对下丘脑-垂体区域的评估，在MRI研究中，脑扫描未显示出爆炸后患者的任何病理变化。除了前面提到的变化，爆炸相关的垂体功能低下也与生活质量下降、较高的抑郁率和创伤后应激障碍有关。
临床诊治策略
临床表现
创伤性脑损伤是一种始于创伤瞬间、随时间发展的复合疾病过程。创伤后垂体功能低下的发展可能不同，并可能与创伤引起的非特异性症状重叠。因此，诊断往往具有挑战性。疾病认识的延迟和激素缺乏的严重程度可能决定临床表现。症状类似于其他形式的垂体机能减退。甲状旁腺激素导致较高的发病率和死亡率。幸存者面临着生活质量下降、身体成分发生不良变化、代谢试验异常和骨密度降低的问题。近年来的研究更多地关注患者的认知和情感损害，不仅是由于脑损伤本身，也由于PTHP。神经精神症状从轻到重不等，可能严重影响患者的社会功能。由于垂体前叶各轴均涉及，激素替代疗法可促进认知功能的恢复。甲状腺激素在大鼠神经发生中起作用。睾酮替代可以改善性腺机能减退患者的记忆，并防止阿尔茨海默氏症风险的增加。雌激素治疗对认知功能的影响尚不完全清楚。Kelly等证实，创伤后GH缺乏(GHD)患者比GH正常值患者有更严重的认知障碍。几项研究报告了GHD患者更频繁的记忆和注意力缺陷，更糟糕的反应时间，以及情绪问题。相反，Pavlovic等人并没有发现创伤后GHD患者与非GHD患者之间存在显著差异。较低的IGF-1水平与较差的视觉记忆和增加阿尔茨海默病的风险有关。由于症状的相似性，关于脑外伤后激素异常对创伤后应激障碍临床表现的贡献有讨论。在有/没有PTHP的创伤性脑损伤患者中也发现了类似的精神改变，但使用生长激素治疗可以改善精神功能。PTHP患者的另一个重要异常与代谢谱的变化有关。PTHP患者BMI升高，总胆固醇及其低密度脂蛋白分数升高。据报道，脑外伤后垂体前叶激素不足的患者有血糖升高、胰岛素抵抗、血脂异常、腰围升高、腹部脂肪和瘦素值增加。PTHP患者体重增加之外的可能机制包括控制能量稳态的下丘脑核功能改变、昼夜节律的变化、情绪变化和机体对药物的反应。
急性期
创伤后的前2周被认为是急性期。Hannon等人定义了78%有创伤性脑损伤病史的患者垂体功能障碍的患病率。可能的生理变化，与危急情况相关的适应性变化，或在这些患者中进行动态测试的困难，使激素概况的评估具有挑战性。促性腺激素和生长激素的缺乏是颅脑损伤急性期患者最常见的变化。然而，发现肾上腺功能不全的任何迹象是绝对重要的。到目前为止，还没有发现促肾上腺皮质激素缺乏的危险因素。78%的中重度TBI住院患者(根据皮质醇水平低于11 g/dL)在10天内出现这种情况。在另一项研究中，Bensalah等人评估了200名患者在遭受TBI后的第一周。他的结论是，2.8%，21%和37%的患者的皮质醇水平分别低于3,10和15 g/dL。众所周知，继发性低皮质醇症患者需要较高水平的血管升压药物，死亡率通常较高。由于肾上腺机能减退有潜在的生命危险，应立即采用激素替代疗法。需要注意的是，在重症监护病房使用的药物(如依托咪酯、异丙酚)可能会影响皮质醇血症。PTHP高催乳素血症患者的各种催乳素水平可能与多巴胺抑制作用降低有关，这通常是由茎秆压缩和/或对压力的生理反应引起的。其他变化如甲状腺素和抗利尿激素减少也可检测到。这些变化通常是短暂的，在3 - 12个月内消失。因此，许多作者对急性期激素治疗的益处提出了质疑。脑外伤患者的抗利尿激素分泌障碍(中枢性尿毒糖尿病CDI和抗利尿激素过度分泌综合征SIADH)通常是短暂的，但有时恢复期可能持续数月。中枢性尿崩症发生在16.28%的创伤性脑损伤患者中，并与创伤的严重程度、由此产生的脑水肿和死亡率相关。早期发现CDI或SIADH对于出现神经功能中断的患者至关重要，因为电解质水失衡可能危及生命。
慢性期
由于评估脑外伤急性期垂体功能以及损伤后大量动态变化的挑战，患者应在随访研究中重新评估。据称，PTHP的慢性期开始于初次创伤后3个月。关于这种情况的流行程度的数据尚不清楚。5.4 ~ 76.4%的患者存在长期垂体激素异常。不同的诊断标准可能会有很大的差异。需要强调的是，如果没有动态测试，基本激素值可能导致对垂体功能的不恰当描述。与急性期相似，生长激素缺乏和性腺功能减退是慢性期最常见的两种异常。长期ACTH和TSH缺失相对少见(不到10%的病例)。这些结果与Taniverdi的研究一致，在初次创伤5年后，分别有28%、4%和4%的人出现生长激素、促肾上腺皮质激素和LH/FSH缺陷。在长期观察性研究中，7%的患者持续出现中枢性尿崩症。
诊断方法
外伤性脑损伤的高发使得常规内分泌筛查备受争议。英国神经创伤组指南建议对TBI住院超过48小时的患者进行激素评估。轻度脑外伤患者如果出现垂体功能低下的症状，就应该进行筛查。根据建议的算法，第一次急性期评估应在损伤后3 - 6个月进行。甲状腺和性腺轴评估包括测量TSH、fT4、促性腺激素、女性雌激素和男性睾酮。早晨皮质醇浓度高于18 ug/dL，说明ACTH/肾上腺功能正常，低于3 g/dL则提示肾上腺机能减退。皮质醇值在3 ~ 18 g/dL之间需要通过刺激试验进一步研究，其中常用的是短synacthen试验。机体生长轴的评估应推迟到损伤后1年，但儿童除外，他们可能需要更早的评估。在多激素异常患者中，低IGF-1水平可能提示生长激素缺乏(GHD)。各种测试都可以很有把握地确认GHD。还应考虑到持续进行CDI的可能性。有一些有价值的算法可以帮助预测严重创伤性脑损伤的临床结果。影响计算器评估年龄、GCS运动得分和瞳孔反应。扩展版本，包括额外水平的胶质纤维酸性蛋白，泛素c末端水解酶- l1，和α ii光谱分解产物测定的血清和脑外伤患者，与6个月死亡率相关。这一信息可能是一个无价的预测模型;然而，它并不是专门指创伤后垂体功能。此外，上述生物标志物的研究在临床实践中并不广泛。基于现有文献和我们自己的经验，我们提出了一种新的评估创伤后垂体功能低下的算法(图1)。
影像学
有创伤性脑损伤史的病人的放射学表现有显著差异。某些改变，特别是与轻度脑外伤相关的改变，可能是常规影像学无法检测到的。虽然CT通常更容易在急性情况下使用，并提供了更好的颅骨骨折的可视化，但MRI在颅内血肿、挫伤和剪切损伤的评估上远优于MRI，估计敏感性为96.4%(相比之下CT研究的敏感性为63.4%)。Kelly等人证实弥漫性脑肿胀可能是创伤后垂体功能障碍的预测因素。Schneider等人确定了基底颅骨骨折或弥漫性轴索损伤与PTHP之间的关系。另外，PTHP患者在磁共振上表现出更多的慢性异常。相对于无垂体功能障碍的TBI患者，PTHP患者垂体组织微结构损伤在MRI研究中表现为水扩散减少。具体来说，坏死和/或颅内高压可能导致垂体变小。与生长激素在正常范围内的职业拳击手相比，患有GHD的职业拳击手垂体体积也减少了。MRI进一步检查可发现垂体不典型强化，蝶鞍空，及/或异常垂体叶信号。
治疗
治疗创伤后垂体功能低下患者的基础是激素替代。治疗的一般原则类似于其他形式垂体功能障碍的治疗。GH、TSH和LH/FSH的缺失通常是短暂的，目前的文献中没有关于急性期激素替代的益处的数据。相反，应尽快检测ACTH/皮质醇水平，以确保氢化可的松的合理使用。出现ACTH缺乏症状的患者应首先稳定。接下来，他们应该重新测试，以确定他们是否有持续性的低皮质醇血症。适当的激素替代有可能扭转症状并降低与低皮质醇血症相关的风险。生长激素替代在慢性期改善认知功能、身体组成和生活质量。在长期的研究中，即使患者的激素水平没有明显的异常，也应认识到可能存在的令人担忧的垂体功能低下的体征和症状。
预后
系统回顾了Tanriverdi等人得出的结论是,长期PTHP的预测因素包括:颅内高血压,最初的严重脑外伤的CT扫描,脑弥漫性轴索损伤的大小,病人的年龄,在重症监护室住院期间,快速变化的激素的存在价值,任何基底颅骨骨折,抗垂体或抗下丘脑抗体的存在。持续生长激素缺乏也是创伤性脑损伤恢复的一个负面预测因素。在另一项研究中，Hannon等人强调急性期皮质醇缺失的发生是死亡率和慢性垂体功能低下的预测因素。在大多数情况下，PTHP是短暂性的，可能是因为一些病理改变(如灌注不足、颅内高压和水肿)具有可逆的特点。垂体血管再生的可能性也应考虑在内。大约55%的PTHP患者在3个月内康复，74-85%的患者在1年内康复。Klose等人也报道了类似的改善率，有76%的患者受到早期垂体功能障碍的影响，只有11%的患者在创伤性脑损伤后1年。多数病例LH/FSH功能恢复，其次是GH和ACTH。相反，Tanriverdi等人报道52例患者中有50%在创伤性脑损伤一年后被诊断出新的激素异常。这些受试者5年后重新接受测试，其中24%出现慢性垂体功能低下。然而，无论是在创伤性脑损伤后立即还是在一段时间后，垂体功能减退状态的预后标志物和潜在的恢复机制仍未确定。如前所述，神经胶质纤维酸性蛋白、泛素c端水解酶- l1和α ii -光谱分解产物(SBDP145)作为脑外伤患者预后预测算法的潜在元素被深入研究。特异性抗体、MiRNAs、神经抗炎蛋白和其他标志物的鉴定有待进一步研究，最终目标是为持续脑外伤后可能恢复或发展为垂体功能缺陷的患者制定早期诊断指标。
结论
创伤性脑损伤的治疗是许多国家医疗保健系统面临的重大挑战。缺乏适当的算法导致忽视创伤后垂体功能低下，这可能对患者的健康状况和生活质量有很大的影响。应该建立特定的筛选方法来识别遭受创伤性脑损伤和需要进一步观察和/或治疗的患者。需要进一步的研究来解释创伤性脑损伤导致垂体功能障碍的确切机制。最终，这些研究将帮助医护人员预防PTHP并为有这些并发症的患者提供最佳治疗做准备。
译者简介
陈龙，复旦大学附属华山医院虹桥院区ICU医师，在读博士，目前在胡锦教授团队中从事神经外科及神经重症临床与科研工作。