HFpEF患者螺内酯治疗后尽管肾功能有恶化风险 但仍可获益
心衰是心血管疾病的最后战场，病死率很高。螺内酯可通过利尿为心脏减负，达到改善预后的目的。然后，螺内酯治疗可能增加肾功能恶化的风险。那么，螺内酯治疗利害相抵之后，还有获益吗？2021年3月，《J Am Coll Cardiol》上发表的一项研究，在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中，螺内酯治疗后尽管肾功能有恶化风险，但仍可获益。
约25%的慢性心衰患者，无论射血分数如何，因肾功能恶化使治疗复杂化，后续死亡风险升高。
对于射血分数下降心衰（HFrEF）患者，使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂（包括盐皮质激素受体拮抗剂）与心衰住院和死亡率显著降低相关，但也可能增加肾功能恶化风险，可能是因为肾内血流动力学发生了改变。
盐皮质激素受体拮抗剂治疗HFrEF患者的临床试验数据表明，盐皮质激素受体拮抗剂治疗相关肾功能恶化对预后的影响，没有安慰剂治疗患者肾功能恶化对预后的影响严重，盐皮质激素受体拮抗剂的临床益处仍然存在，因此，将这类患者归类为伪肾功能恶化。
基于TOPCAT（醛固酮拮抗剂治疗心脏功能保留患者的试验）-美洲研究中HFpEF患者螺内酯治疗期间心衰住院和心血管死亡减少，指南共识支持盐皮质激素受体拮抗剂用于治疗选定的HFpEF患者。然而，需要更多的数据来帮助权衡螺内酯治疗HFpEF的安全性和有效性。
发表在《J Am Coll Cardiol》的该项研究，研究者利用来自TOPCAT-美洲数据，探讨螺内酯治疗HFpEF患者肾功能恶化的发生率及其对预后的影响。
在TOPCAT-美洲研究中，1767名患者随机接受螺内酯或安慰剂，按治疗分组考察了肾功能恶化（血清肌酐翻倍）的发生率。
采用具有交互作用的时间更新Cox比例风险模型，按治疗分组考察了肾功能恶化事件与后续心血管（CV）死亡、心衰住院或心脏骤停组成的主要研究终点风险以及与关键次要终点（包括CV死亡、心衰住院和全因死亡率）的相关性。
结果显示，260例（14.7%）患者发生肾功能恶化，螺内酯组的发病率高于安慰剂组（17.8% vs 11.6%；比值比：1.66；95%置信区间[CI]：1.27～2.17；p＜0.001）。
无论哪种治疗，经多变量调整后，肾功能恶化均与主要终点风险增加相关（比值比：2.04；95%CI：1.52～2.72；p＜0.001）。
对于主要终点，虽然治疗分配和肾功能恶化没有交互作用（交互作用p=0.11），但与安慰剂相关肾功能恶化相比，螺内酯相关肾功能恶化与CV死亡风险（交互作用p=0.003）和全因死亡率（交互作用p=0.001）较低相关。
以上研究表明，在TOPCAT-美洲研究纳入的HFpEF患者中，与安慰剂相比，螺内酯增加了肾功能恶化的风险。无论是否发生肾功能恶化，螺内酯治疗患者的CV死亡率都较低。
这项研究发现，随访期间肾功能恶化与全因死亡率、CV死亡、心衰住院、心肌梗死、卒中和心脏猝死的发生率增加相关。与安慰剂相比，无论在有无肾功能恶化，螺内酯治疗均与主要复合终点、CV死亡和全因死亡较低相关。这说明，这些数据支持以下理念：在TOPCAT研究中的HFpEF患者中，尽管肾功能恶化发生率较高，但螺内酯的益处依然明显可见。
心衰患者RAAS的激活可造成肾小球出球小动脉血管收缩，从而增加肾小球滤过率，RAAS抑制剂可抵消这种作用。因此，RAAS抑制剂初始治疗eGFR降低，是基线RAAS激活强度的标志物，并预示着治疗应答。该机制可能也是螺内酯治疗相关肾功能恶化患者具预后仍旧较好的原因所在。然而，缺乏HFpEF和/或盐皮质激素受体拮抗剂肾血流动力学的数据，需要进一步研究，因HFpEF与HFrEF患者肾功能不全的病理生理学不同。
为何安慰剂治疗患者与螺内酯治疗患者肾功能恶化对预后的影响不同？研究者猜测，在安慰剂治疗患者中，肾功能恶化可能是循环衰竭或心肾疾病进展的标志物，而在螺内酯治疗的患者中，肾功能恶化可能反映的是药物治疗对肾内血流动力学和神经体液激活的影响。
总之，尽管螺内酯治疗HFpEF患者与肾功能恶化发生率增加相关，但与安慰剂相比，螺内酯对心血管死亡率的有益作用，发生肾功能恶化的患者比未发生肾功能恶化的患者更为明显。因此，未来十分有必要进一步开展HFpEF患者肾功能障碍相关流行病学、病理生理学和与治疗策略的研究。
（选题审校：闫盈盈 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 9；77（9）：1211-1221
Spironolactone in Patients With Heart Failure, Preserved Ejection Fraction, and Worsening Renal Function
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33663739/