【系统综述】既往放射外科治疗后再次立体定向放射外科治疗进展性前庭神经鞘瘤

《Neurosurgical Review》 杂志 2021 年4月 13日在线发表法国和瑞士的Anne Balossier, Jean Régis, Nicolas Reyns,等撰写的《既往放射外科治疗后再次立体定向放射外科治疗进展性前庭神经鞘瘤。Repeat stereotactic radiosurgery for progressive vestibular schwannomas after previous radiosurgery: a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1007/s10143-021-01528-y.）。

前庭神经鞘瘤是一种生长缓慢的颅内外良性肿瘤，起源于第八颅神经的前庭部分。目前，立体定向放射外科(SRS)作为中小肿瘤的首选治疗方法已经有了长期的科学记录，尽管其成功率很高，但在某些情况下，立体定向放射外科可能无法控制肿瘤的生长。然而，关于之前失败的SRS后的再次SRS的文献仍然很少，并且报道的病例数量有限。在这里，我们旨在对再次SRS治疗的文献进行系统综述和荟萃分析。

前庭神经鞘瘤(VS)是一种生长缓慢的颅内外良性肿瘤，起源于第八颅神经的前庭部分。它们约占原发性脑肿瘤的10%。每年的相对发病率为每10万人0.6 - 0.8。由于先进的放射成像技术，特别是对比增强磁共振成像(MRI)的应用，在没有任何症状的患者中，有越来越多的VS被偶然诊断出来。最常见的症状是单侧听力下降，其次是耳鸣和眩晕。通常，VS通常在50岁左右被诊断出来。大多数作者报告以女性为主。最近人们已经认识到有三种不同的增长模式通常被描述，包括没有/非常缓慢的增长，缓慢增长(<2毫米/年)，或快速增长(>8毫米/年)[21]。这种肿瘤的生长速度和干预结果各不相同。其中包括偶然发现的病变，使长期管理成为有争议的话题。

目前诊断的金标准是头部薄层轴位MRI(钆剂)增强显像。最近的证据表明，平扫薄层T2加权MRI可能足以初步筛查。该方法的优点包括不仅降低了不良反应的风险，而且降低了成本。此外，这也提供了VS、脑脊液和邻近结构之间的高度对比。在检测小的VS方面，T2 CISS也被认为有高度敏感性和特异性，接近T1钆剂加权。MRI可以评估体积的变化过程。应用了各种测量方法，包括基于毫米/年（mm/ year）的模型、基于立方厘米/年（cm3/ year）的模型和基于体积倍增时间（volumedoubling time ，VDT)的模型。一些学者认为基于VDT的模型是描述VS生长最准确的模型。

新诊断的VS可以受益于等待和扫描策略，立体定向放射外科(SRS)、放疗、或显微手术切除。复发性或进展性残留VS可能通过SRS或显微外科切除进行治疗，这取决于肿瘤的体积和患者的特定特征(年龄，内科合并症)。一些作者认为，显微手术仍然是最普遍的治疗策略，尤其适用于大的VS。然而，近年来，“等待-扫描”和SRS的趋势越来越明显，前者尤其适用于中小肿瘤，或在联合手术的框架下，在计划的次全切除术后。

立体定向放射外科作为中小VS的首选治疗方法已开始有长期的科学追踪记录，具有较高的肿瘤控制率和较低的并发症发生率。在偶尔发生失败的情况下，一般提倡显微手术切除。最近，越来越多的文献表明，与第一次SRS治疗失效后相比，再次SRS治疗对生长的作用。因此，一些作者主张在联合治疗的框架下，只要可能，单独或联合使用第二个SRS而不是显微手术切除。然而，报道的患者总数很低，确切的安全性和有效性还没有被广泛接受。此外，确切的适应证可能因中心而异。因此，关于这一主题的文献是稀缺的。

在这里，我们对一系列报告的之前接受过SRS治疗失效的生长中的VS进行再次SRS治疗系统回顾和荟萃分析。我们选择这个主题是因为，最新的，文献是稀缺的，包括有限数量的研究系列。此外，所报道的病例数较少。

关于(在第一次SRS之后)SRS再次治疗VS的作用有几个悬而未决的问题，包括第二次SRS治疗的时间，肿瘤控制，潜在的诱发的神经病变(包括听力保护)以及如何管理辐射引起的变化，与肿瘤肿胀和进一步假性进展有关。因此，我们描述肿瘤控制率，以及颅神经预后(无论何时报道)，并发症和它们的相对发生率。我们提出了目前文献中所描述的这种再次治疗的适应证。

不同研究对治疗失效的定义各不相同，通常是持续生长，至少随访2年后需要后续干预。一些作者将GK反应分为退缩(体积减少超过10%)、稳定(体积变化在10%内)、增大(体积增加超过10%不需要进一步干预)、失效(无法控制的肿瘤生长需要进一步干预和/或出现放射性副作用的致残)。采用House-Brackmann量表评定面神经功能。使用Gardner-Robertson scale量表评估听力功能，I级和II级定义为功能性听力。磁共振成像(MRI)被用来评估小脑和/或脑干水平的水肿。最常用的序列是T2 w (CISS)和FLAIR。

我们回顾了1990年1月至2020年10月发表并在PubMed中引用的文章。通过单独的荟萃分析评估肿瘤控制和颅神经预后。8项研究包括194例患者。在第一次SRS治疗的整体系列中，接受再次SRS治疗的患者总比例为2.2%(范围1.2-3.2%，p<0.001)。第一次和第二次SRS治疗的平均时间间隔为50.7个月(中位数为51个月，范围44-64个月)。第一次SRS治疗的中位边缘剂量为12Gy(8-24范围)，第二次SRS治疗的中位边缘剂量为12Gy(范围9.8-19)。再次SRS治疗后，有61/194例患者报告肿瘤稳定，稳定率为29.6%(范围20.2-39%，I2 = 49.1%， p<0.001)。83/194例患者报告肿瘤缩小，缩小发生率为54.4%(范围33.7-75.1%，I2 = 89.1%， p <0.001)。据报道，50/188例患者的肿瘤进展,进展发生率为16.1%(范围2.5-29.7%，I2 = 87.1%， p = 0.02)，很少进行手术治疗。27/170例新发三叉神经麻木，发生率为9.9% (1.4-18.3%，p<0.02)。183例患者中有8例为继发面神经麻痹，面谈发生率为4.3%(范围为1.4 - 7.2%，p = 0.004)。12/22例听力损失，占54.3%(范围24.8-83.8%，I2 = 70.7%， p<0.001)。

我们的系统回顾和荟萃分析结果显示，与第一次SRS治疗后的结果一样，再次SRS治疗VS仍然是安全有效的。在这里，我们纳入了8项研究，包括194例患者，在之前的SRS治疗失效后，所有患者都接受GK作为第二次SRS治疗，而我们报告的总体肿瘤稳定率为29.6%，缩小率为54.4%，进一步肿瘤进展率为16.1%。然而，在报告的一系列患者中，只有少数进一步进展的患者接受了手术切除。这很可能与假性进展现象有关，虽然这方面没有明确表示。此外，在纳入的一项研究中，这种假性进展发生率似乎高达42%。新发三叉神经病变发生率为9.9%。出现面神经麻痹或恶化率为4.3%。值得注意的是，第一次SRS治疗后，三叉神经的保存率在74 - 99%之间，面部的保存率在84 - 100%之间。在最近的荟萃分析中(包括45篇文章和4234例患者)，在中位随访期44 + / 32个月中，首次SRS后听力保存的粗算发生率为51%。在本荟萃分析中，听力丧失率为54.3%，最高达83.8%。第二次SRS治疗后的听力丧失率与第一次SRS治疗后相似。

目前荟萃分析中所包含的最大的研究系列是Iorio-Morin等人的，他们分析了76例患者。作者报道了在SRS治疗后的2年、5年和10年的高的精算肿瘤控制率分别为98.6%、92.2%和92.2%。面神经功能恶化率达7%。在另一个系列中，Fu等人报告了第二次SRS治疗后100%的肿瘤控制率，中位随访期为75个月。第二次手术后的体积肿瘤反应不能由第一次SRS治疗后的体积反应预测。因此，作者得出结论，即使对于第一次治疗后没有显示任何体积反应，且显示持续生长的肿瘤，也可以考虑再次SRS治疗。此外，与第一次SRS治疗相比，第二次SRS治疗后出现轻度面神经和三叉神经功能障碍的风险增加。这样的结果与我们荟萃分析报告的结果相比较是相当的。

在当前的文献中，第一次SRS治疗VS失败后的再治疗时间一直存在争议。显微手术或SRS的再治疗指征通常与肿瘤(体积、水肿)或患者(年龄、症状、医学共病)特定因素有关。在与肿瘤相关的方面，我们还应该记住短暂性肿瘤扩张(TTE)的概率，这一概率在17- 74%的患者在首次GK治疗后变化。通常，TTE通常发生在第一次GK治疗后的3 - 9个月，在6个月时出现峰值，由内部肿胀引起。这不应与真实的肿瘤进展相混淆。

随后的体积测量是评估这种进展的关键，而一些作者甚至建议使用放射外科前放射组学。我们应该记住，通常需要至少2年的随访，避免误判任何暂时的肿瘤肿胀。这应根据患者症状的存在与否来进一步判断。其他的神经影像学评估(除了MRI)也可能有用。在Lonneville等人的系列文章中，作者评估了PET在随访过程中的作用，结果显示肿瘤的代谢显著下降，进一步认为是TTE。此外，另一个特殊的方面与潜在的囊性成分或包裹性囊肿有关，后者的决策非常复杂，取决于临床背景。关于患者相关方面，初次GK治疗后的额外治疗适应证可能包括三叉神经病变(麻木、三叉神经疼痛、面神经病变)、面神经病变(瘫痪、面肌痉挛)或前庭神经病变(主要不平衡)。

与前文一样，第一次SRS治疗后治疗失败的定义并不总是直接的。我们认为，在判定治疗失败之前，有几个关键方面需要考虑:第一次SRS治疗后至少2年(最好是3 - 4年，除非有症状性肿块占位效应)，以及MRI随访中至少3个时间点显示持续生长。在没有症状性肿块占位效应的情况下，应推迟决定再次治疗。肿瘤短暂性扩张（TTE）应始终铭记于心，而且往往与短暂性中枢失强化有关。临床相关的肿瘤进展应与短暂性扩张（TTE）明确鉴别，并做出治疗的决定。

参与决策的神经外科团队应该意识到SRS后的经典改变。初始SRS治疗后，5年肿瘤控制率为90-98%。用SRS治疗VSs的关键因素是正式认为第一次SRS是失败的。在一些系列中，再治疗的适应证是小到中型VS，直径小于30mm，有肿瘤生长的记录。虽然绝大多数作者同意在第二次SRS治疗期间照射整个VS，但一些系列主张只照射肿瘤进展的部分。在我们看来，这种方法没有考虑到放射生物学方面，这可能没有考虑到与肿瘤本身相关的几个方面。在最初的SRS治疗后需要重复治疗的 VS患者是一组选定的患者，由于SRS而产生某种不利的肿瘤反应，而且很可能有不同的放射生物学反应。在同一研究中提出的另一种策略是对肿瘤的生长进行第三次照射。然而，这样的策略可能产生进一步的TTE和额外的症状。SRS作为该适应证的首选治疗方式的优点也与避免开放显微手术切除的风险有关，包括脑膜炎(13%)、脑积水或脑脊液漏。肿瘤控制的一个关键因素是要处方的边缘剂量。在文献和我们的经验中，我们不赞成在第一次或第二次GK治疗时处方小于11Gy的边缘剂量。如文中所述，一些患者接受的剂量甚至小于10Gy，这可能解释了第一次和/或第二次SRS治疗失败的原因。

我们报道了高达10%的三叉神经病变。这样的结果应该考虑到VS的相关体积(接近三叉神经或与前者接触)。此外，剂量学方面也非常重要，例如三叉神经根进入区(REZ)的位置与VS部分的关系，应该可视化并在可能的情况下将其排除在处方等剂量线之外。另一方面与脑干的界面有关，在治疗计划中，脑干的梯度应该是最大的。在再次SRS治疗后面神经损伤仍然很少见，总发生率为4.2%，与第一次SRS相似。听力保存可能是继第二次GK治疗之后最具挑战性的方面。对于第一次SRS，已经有了耳蜗的剂量标准的报道，但在第二次SRS治疗之后几乎没有报道。在文献中，放射外科对耳蜗神经的影响经常归因于用户技术。先前已经承认，第一次SRS治疗后耳蜗受照的最大剂量可能在随访过程中的听力下降中起作用。累积耳蜗剂量的数据(分别在第一次和第二次SRS治疗)仍然稀少，经常没有报道。另一个方面是，大多数使用者只在弹性模量本身（the modulus itself）的水平上测量这种剂量。Linskey等人建议耳蜗基底圈也应接受尽可能低的剂量(理想情况下小于4-5.3 Gy)。此外，特别是在第一次SRS治疗后出现临床急性和亚急性效应下，其他作者主张辐射剂量率的作用。

没有患者出现放射诱发的肿瘤。

未来的临床研究方向应包括假性进展现象的频率和确切的时间，MRI方面，对失效更明确的定义(临床和/或放射影像学)，以及强大可靠的失效标志物，包括神经影像学。

我们的荟萃分析有几个固有的局限性。一个局限性是与患者有关，他们以前也接受过另一种类型的辐射。从这个意义上说，在研究中，只有在一系列的11名患者中)1例患者之前接受过质子束治疗(。然而，在该系列中，具体的结果并没有按照每个患者的具体情况进行详细说明。第二个限制与第一次SRS治疗时的最小肿瘤覆盖有关，因研究而异，一些作者报道了最小的截断值为90%。这可能会进一步影响肿瘤的控制。第三个局限性可能与以前使用的治疗范式有关。一些系列包括，除了首次GK治疗后的重复GK，首次联合方法(次全显微手术切除后SRS治疗)后的第二次GK治疗。这些得益于先前显微手术切除的肿瘤可能有不同的放射生物学，尽管这方面仍然是纯粹的理论。

在先前SRS治疗VS失效后再次SRS治疗与高肿瘤控制率相关。肿瘤进展的发生率为16%，而只有部分报告进一步需要手术治疗。因此，在这种进展情况下，应该排除短暂性扩展（TTE）。颅神经，尤其是面神经预后良好。听力损失率与第一次SRS相似。