【人物与科研】安徽大学宣俊课题组：可见光促进氮杂环丙烷和咪唑啉的选择性合成
导语
氮杂环丙烷和咪唑啉是两类重要的含氮杂环化合物。近日，安徽大学宣俊课题组与王昆课题组合作报道了可见光促进的α-重氮酯与六氢-1,3,5-三嗪的选择性环加成反应，只需通过溶剂的改变，即可高效率的选择性合成一系列氮杂环丙烷和咪唑啉骨架。需要指出的是，该反应在可见光照射下就能够发生，不需要任何添加剂及光催化剂。同时作者根据控制实验和DFT计算，提出了合理的反应机理。安徽大学为该论文的第一通讯单位，相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00979）。
宣俊教授课题组简介
宣俊课题组成立于2017年9月，研究兴趣集中于功能有机分子的绿色合成与结构修饰，主要包括：氮氧杂烯丙基阳离子参与的环加成反应、自由基串联环化以及可见光促进下功能有机分子的绿色合成反应。围绕上述研究方向，近年来以第一/通讯作者在Chem. Soc. Rev.、CCS Chem.、Angew. Chem. Int. Ed.、Sci. Bull.、Org. Lett.、Chem. Commun.等期刊上发表论文30余篇，累积引用3700余次；多篇论文被科技媒体或评述性期刊进行亮点介绍。目前课题组有教授1名、副教授1名、硕士研究生9名，本科生4名。
前沿科研成果
可见光促进氮杂环丙烷和咪唑烷的选择性合成
氮杂环丙烷是一类非常重要的含氮杂环化合物，广泛存在于各种天然分离物、药物和生物活性分子中（图1）。近年来通过光氧化还原催化来构建氮杂环丙烷化合物吸引了许多研究工作者的关注。例如，2013年，Cho课题组利用[Ru(bpy)3]Cl2作为光催化剂，开发了一种可见光促进烯丙基胺的氨基氟烷基化反应，用来合成含-CF3的氮杂环丙烷。最近，Lambert课题组使用光电催化策略通过C-H邻位氨化反应构建氮杂环丙烷衍生物。尽管已经取得了这些出色的成果，但当前的方法通常局限于使用光催化剂。2018年，Davis课题组首次报道了α-重氮酯在蓝色LED灯的照射下就能够脱去氮气，形成游离的单线态卡宾；与传统的金属卡宾相比，光生卡宾对构建杂环化合物的应用还十分局限。本文报道了在可见光照射下，α-重氮酯与六氢-1,3,5-三嗪的选择性环加成反应。该方案的优点包括：（1）可见光作为唯一的清洁能源；（2）不需要添加额外的光氧化还原催化剂；（3）可以通过溶剂的控制选择性合成氮杂环丙烷和咪唑啉。
图1. 可见光促进的氮杂环丙烷的合成
（来源：Org. Lett.）
首先，作者使用苯基重氮乙酸甲酯与六氢-1,3,5-三嗪作为原料对反应条件进行了优化，发现分别使用DMSO、DCM作溶剂时可选择性合成氮杂环丙烷和咪唑啉衍生物。随后，作者对底物范围进行了考察，在两种溶剂中反应均体现了良好的官能团耐受性。需要指出的是，作者对大量的生物活性分子进行了修饰，在最优的反应条件下都能够以中等至良好的收率获得目标产物（图2）。
图2. 生物活性分子的修饰
（来源：Org. Lett.）
同时作者也做了一些机理验证实验（图3）。首先，作者预合成了相应的亚胺与苯基重氮乙酸乙酯在标准条件下进行反应，能够以64%的收率获得目标氮杂环丙烷，表明在DMSO作溶剂时，亚胺是原位生成的。此外，在蓝色LED灯照射下，无论是在DCM或在DMSO中进行反应，氮杂环丙烷与六氢-1,3,5-三嗪反应均以极低的收率获得相应的咪唑啉，这一结果表明咪唑啉的生成不是通过分步进行的。最后，作者还探索了不同芳基取代的六氢-1,3,5-三嗪与苯基重氮乙酸甲酯在标准条件下的反应，反应结束后，分别以69%和77%的收率分离出咪唑啉27和46。仅能通过LC-MS观测到微量的交叉环加成产物，这进一步排除了咪唑啉的生成是通过一分子芳基重氮酯与六氢-1,3,5-三嗪分解的两分子亚胺进行反应。
图3. 机理验证实验
（来源：Org. Lett.）
最后，作者根据上述机理验证实验和DFT计算结果，提出了以下可能的反应机理（图4）。在DCM反应中六氢-1,3,5-三嗪与光促产生的Int-A直接反应生成Int-B, 反应自由能为-16.81 kcal/mol，Int-B的开环通过C-N键断裂生成两性离子中间体Int-C，自由能垒为7.33 kcal/mol，随后通过邻近的C-N键旋转，异构化能量很低，为0.1 kcal/mol。在椅状Int-C中，六氢-1,3,5-三嗪环的构型畸变对应于一个非常低频的模式（41 cm-1）。最后，Int-C的分子内取代获得咪唑啉，同时释放甲二胺。
在DMSO反应体系中，氮杂环丙烷的生成是由Int-A和六氢-1,3,5-三嗪原位产生的亚胺（Int-D）进行反应的。形成的Int-A与亚胺（Int-D）反应得到叶立德Int-E，随后Int-E通过TS3进行分子内环化以获得最终的氮杂环丙烷。
图4. 可能的反应机理
（来源：Org. Lett.）
综上所述，宣俊教授课题组报道了可见光促进的α-重氮酯与六氢-1,3,5-三嗪选择性合成氮杂环丙烷和咪唑啉骨架。方法学具有对大量的生物活性分子进行了修饰，进一步证明了这种方案的合成价值。同时基于控制实验和DFT计算结果提出了可能的反应机理。该工作发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00979），论文的计算工作是由安徽大学王昆教授课题组完成。上述研究工作得到了国家自然科学基金委（21971001, 21702001, 217010011)和安徽省自然科学基金委（KJ2020ZD04）的资助。