Neuron：更容易感到无助或者抑郁？矛头再次指向熟悉的脑区，这一类神经元出了问题…

当你感到无助或者是面对压力事件时，你会怎么办？

尽管大部分人都能应对厌恶或压力事件，但是厌恶或压力事件是行为问题和情绪障碍的重要危险因素，然而促进对压力事件的适应性或者易感性的遗传因素以及调控机制还没有阐明。

从该角度进行研究，来自冷泉港实验室的Linda Van Aelst团队发现内侧前额叶PV神经元敲除基因Ophn1能够诱导小鼠的无助和抑郁样行为，提示着Ophn1基因缺陷以及内侧前额叶环路活动异常能够导致个体发展出压力应对相关行为障碍和情感疾病。

患有智力障碍的人士出现与压力相关的行为问题以及情绪障碍的风险更大，因为他们在日常生活中可能遇见更多压力事件，比如被欺凌、被强迫解决问题等。

编码RhoGTP酶活化蛋白的OPHN1（oligophrenin-1）位于X染色体上，与智力障碍关联的基因之一。OPHN1基因突变能够导致X染色体智力障碍综合征，患者表现出一定的智力障碍以及行为问题，包括情绪失衡和不能忍受沮丧，从而引发无助或抑郁反应，并且常常因压力增加或加剧。

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1.Ophn1敲除小鼠难以应对压力事件

研究者利用β-actin-Cre小鼠与Ophn1-flox小鼠杂交构建ACTB-Ophn1cKO小鼠，并且通过习得性无助实验范式来检测Ophn1敲除小鼠面对压力事件的反应。

结果发现大约有74% 的ACTB-Ophn1cKO小鼠表现出习得性无助行为（LH）（图1），即在不可预知的电击刺激条件下，ACTB-Ophn1cKO小鼠的逃跑潜伏期更长，且躲避失败率更高，意味着它们难以处理这种压力事件。

图1 更多的ACTB-Ophn1cKO小鼠表现出LH

另外，在经历重复社交失败压力5天后，ACTB-Ophn1cKO小鼠表现出更显著的社交逃避行为（图2）。这些结果表明Ophn1对于个体调控压力相关行为起着重要作用，Ophn1缺失促使小鼠在面对压力事件时出现无助行为。

图2 ACTB-Ophn1cKO小鼠表现出更显著的社交逃避行为

2.PL-mPFC中PV神经元的Ophn1介导习得性无助反应

对ACTB-Ophn1cKO小鼠不同脑区注射AAV-Cre-GFP来敲除特定脑区的Ophn1，发现只有敲除内侧前额叶皮层前缘区（PL-mPFC）的Ophn1才能诱导小鼠更多表现出LH。

同样地，通过构建特定神经元类型Ophn1敲除小鼠，发现只有敲除PV神经元的Ophn1得到相同的结果。那特异性敲除PL-mPFC中PV神经元的Ophn1是否足以诱导LH呢？

为此，研究者构建了Ophn1flox/Y; PV-Flp小鼠，通过在PL-mPFC注射AAV-fDIO-Cre-GFP病毒就能实现特异性敲除PL-mPFC中PV神经元的Ophn1基因。结果发现相对于对照组（21%），有更多的（56%）Ophn1flox/Y; PV-Flp小鼠表现出LH（图3），表明PL-mPFC中PV神经元的Ophn1表达是动物灵活应对压力事件的充分条件。

图3 PL-mPFC中PV神经元的Ophn1基因敲除导致小鼠难以应对压力事件

3.Ophn1敲除导致脑区过度兴奋

对PL-mPFC脑区中 II / III层PV神经元进行了全细胞膜片钳记录，发现敲除Ophn1后PV神经元自发性放电频率以及兴奋性突触后电位降低。另外，记录发现临近的椎体神经元（PyN）活动增加，且传入到PV神经元的单一兴奋性突触后电位受到了抑制（图4）。

这些结果表明，敲除Ophn1导致PV神经元对来自邻近PyN的兴奋性突触输入的反应降低，进而导致PV神经元活动性降低，然后促进周围神经元的活动性，使得PL-mPFC脑区兴奋性增加。

图4 PyN传入到PV神经元单一兴奋性突触后电位降低

对Ophn1cKO小鼠注射hM3D(Gq)和hM4Di病毒来分别兴奋PL-mPFC的PV神经元或者是抑制PL-mPFC脑区神经元活动，结果发现都能显著改善Ophn1敲除导致的LH（图5），表明PV神经元活性降低导致PL-mPFC脑区神经元活性增加是Ophn1敲除小鼠表现无助行为的原因。

图5 兴奋PL-mPFC PV神经元和抑制PL-mPFC脑区改善LH

4.Ophn1通过抑制RhoA/Rho通路介导LH

OPHN1是一种包含多结构域的Rho-GTP酶活化蛋白，可与许多衔接子/信号分子相互作用，其中OPHN1与RhoA / Rho激酶的互作十分关键。OPHN1通过抑制RhoA及其下游效应子Rho激酶的活性来调节PyN树突棘/突触的发育。另一方面，RhoA和Rho激酶均在PV神经元中表达。

Ophn1缺失是否导致PV神经元中RhoA/Rho激酶活性增加，进而减少兴奋性突触的数量从而导致PL-mPFC神经元活动增加？

利用Rho激酶抑制剂法舒地尔来抑制PL-mPFC中Rho激酶的活性，能够恢复PV-Ophn1cKO 小鼠的PL-mPFC中PV神经元的活动，并且能够降低PL-mPFC神经元活动。同时，PV-Ophn1cKO小鼠的无助行为也有了一定的改善（图6），即更多的小鼠能够很好地去应对不可预知的电击压力事件。

图6 抑制Rho激酶活性改善小鼠的LH

总 结

总而言之，本研究发现了一种Rho-GTP酶活化蛋白Ophn1缺失能够促进个体在压力应激下的无助/抑郁样行为。

在PL-mPFC中PV神经元特异表达的Ophn1缺失后，无法抑制RhoA及其下游效应子Rho激酶的活性，进而导致了PV神经元突触发育异常，使得PV神经元活动性降低，进一步导致PL-mPFC过度兴奋，最终促使个体更易表现出LH。

这一研究发现为阐述遗传性智力障碍人群发展与压力相关的行为问题和情绪障碍的机制提供了新的思路以及治疗方向。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627321001860?via%3Dihub

编译作者：Sybil（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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