小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性肿瘤，对于许多SCLC患者来说，前景是暗淡的。在治疗的广泛期SCLC中，中位总生存期(OS)只有7~12个月。复发或难治性SCLC的预后较差，中位OS为4~5个月。
由于目前的治疗效果不佳，SCLC患者存在严重的医疗需求未得到满足，因此有必要开发新的治疗方法。
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AMG 757是基于安进最先进的双特异性T细胞衔接系统（BiTE®）开发的靶向δ样配体3（DLL3）的双特异性抗体，具有半衰期长的优点。DLL3蛋白在SCLC肿瘤细胞表面高表达，但在正常组织中低表达，这种差异性使得DLL3成为治疗SCLC的一种极具潜力的干预靶点。
AMG 757与内源性T细胞和SCLC细胞结合，诱导T细胞增殖和连续裂解，随后肿瘤细胞凋亡。
2020年11月12日，《OncLive》发表了在第35届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2020）展示的一项I期研究结果（NCT03319940），评估了AMG 757治疗复发或难治性小细胞肺癌（SCLC）的安全性和有效性。这是AGM757的首个概念性验证人体临床研究结果。
该项Ⅰ期临床研究入组40例复发或难治性SCLC患者。每个剂量队列包括1 - 4例患者。这项开放标签、多中心研究评估了AMG 757的目标剂量为0.003 mg至10.0 mg，每2周静脉给药一次，有和没有分步给药。采用阶梯式给药，以减轻细胞因子风暴。本研究的主要终点是评估AMG 757治疗SCLC的安全性和耐受性，并确定该药物的最大耐受剂量或推荐II期剂量。次要终点包括药代动力学表征和初步抗肿瘤活性的评估。此外，一项探索性目标是评估AMG 757的免疫原性、生物标志物和靶蛋白以及疗效。入组人群特征为：中位年龄为64岁（范围44-80）；大多数患者（68%）以前吸烟，15%的患者现在吸烟；几乎所有患者（98%）的ECOG评分为0或1；此外，70%的患者接受了1或2个治疗方案，其余患者接受了3个或更多的治疗方案；既往治疗线的中位数为2（范围1-6），43%的患者曾接受过PD-1/PD-L1治疗；几乎所有患者（98%）为广泛性SCLC；30%的患者接受了治疗，基线时脑转移稳定，45%的患者出现了肝转移。初步研究结果显示：在38例可评估结果的患者中，16%（6/38）实现部分缓解（PR），29%（11/38）疾病稳定（SD），3%（1/38）未确认的部分缓解。5例实现PR患者的中位随访时间已达8.8个月。AMG 757尚未达到最大耐受剂量，最优剂量也正在探索中。CRS是否与肿瘤上DLL3抗原密度等因素相关还需进一步评估。一位66岁的妇女通过第一次随访扫描获得PR，接受了6次治疗，包括顺铂+依托泊苷、托泊替康、吉西他滨+伊立替康、环磷酰胺加阿霉素和长春新碱、紫杉醇、鲁比奈汀。患者在第1周期接受10mg剂量的AMG 757分步给药。总的来说，患者接受了3个完整周期的治疗，并在数据截止时继续接受治疗。随访2.9个月后，患者左上肺叶肿瘤大小较基线缩小66.7%，右上肺叶肿瘤大小较基线缩小51.3%。此外，与基线相比，患者肝脏转移病灶（位于肝段II的T04）减少了45.7%，肝脏转移病灶（位于肝段VI的T05）减少了41.8%。在接受治疗的40例患者中，有80%观察到任何级别的治疗相关不良反应 (TRAEs)。18%的患者出现3级或更高等级的不良反应。10%或以上患者中最常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS；n=17；43%）、发热（n=7；18%）、疲劳（n=6；15%）、恶心（n=5；13%）、贫血（n=5；13%）。所有细胞因子释放综合征事件均可逆且可控，不会导致治疗中断或终止。在3级或更高等级不良反应中，报告了1例贫血。此外，1例患者发生了5级肺炎。AMG 757【一种由DLL3引导的半衰期延长的双特异性T细胞接合剂（BiTE）】被证明在小细胞肺癌（SCLC）患者中具有抗肿瘤活性和可接受的安全性。
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