卡博替尼正式获批晚期肝癌二线治疗！
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2019年1月14日，美国FDA正式批准卡博替尼（CABOMETYX，Cabozantinib）用于晚期肝癌患者的二线治疗。至此，晚期肝癌获批的一线药物包括索拉非尼和乐伐替尼，二线药物包括瑞戈非尼、opdivo、keytruda、卡博替尼。
作为最具有“中国特色”的癌症，中国的肝癌患者数量庞大，全球每年的新增肝癌患者中，中国患者占比50%以上，而其中又以乙肝肝癌最为常见。由于肝癌的隐匿性，大部分肝癌一经发现，就是晚期。
图注：肝癌的分期
肝癌的常见治疗手段包括手术切除、消融术、栓塞术、靶向治疗、放射治疗。卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），属于靶向治疗的范畴。
图注：原研卡博替尼
此次获批基于临床试验CELESTIAL ，试验代号：NCT01908426，这是一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验，试验对象是曾接受索拉非尼治疗且Child Pugh A级的肝细胞癌患者。患者随机分组至卡博替尼组（N=470,60mg,QD）和安慰剂组(N=237)。研究的主要终点是OS，次要终点是PFS和ORR，每8周进行一次肿瘤评估。
试验共入组707名患者，年龄中位数为64岁(22至86岁)，82%为男性，56%为白人，34%为亚洲人。基线ECOG评分为0(53%)或1(47%)。发生HCC的病因为HBV占38%，HCV占21%，40%的病因是HBV或HCV以外的原因。78%的患者存在血管浸润或肝外转移，41%的患者甲胎蛋白(AFP)水平≥400 mcg/L。所有患者均既往接受索拉非尼治疗，27%的患者既往接受过两种系统治疗方案。
试验结果表明，两组患者的中位OS为10.2个月 VS 8.0个月，两组患者的中位PFS为5.2个月VS 1.9个月，两组的ORR为4% VS 0.4%，具体如下表所示：
卡博替尼组最常见的不良反应为：腹泻（54%）、食欲减退（48%）、手足综合征（简称PPE，46%）、疲劳（45%）、恶心（31%）、高血压（30%）、呕吐（26%）、虚弱（22%）、发音困难（19%）、体重减轻（17%）、黏膜炎症（14%）、口腔炎（13%）、味觉障碍（12%）、呼吸困难（12%）、消化不良（10%）……
卡博替尼组最常见的3 - 4级不良反应为：手足综合征（17%）、高血压（16%）、疲劳（10%）、腹泻（10%），虚弱（7%），食欲减退（6%）……
导致死亡的不良反应包括：肝功能衰竭、肝肾综合征、食管支气管瘘、门静脉血栓形成、肺栓塞、上消化道出血。
卡博替尼组最常见的实验室异常数据包括：LDH升高（84%）、ALT升高（73%）、AST升高（73%）、血小板减少（54%）、低白蛋白血症（51%）、中性粒细胞减少（43%）、ALP升高（43%）、低磷血症（25%）、低钾血症（23%）、低镁血症（22%）……
临床试验中，62%的患者下调了剂量，33%的患者将剂量调整至20mg每天。导致剂量下调最常见的不良反应是：PPE、腹泻、疲乏、高血压、AST升高。84%患者因为不良反应中断了治疗，16%的患者因为不良反应永久停药。导致永久停药最常见的不良反应是：PPE(2%)、疲劳(2%)、食欲下降(1%)、腹泻(1%)、恶心(1%)。
针对HCC的推荐剂量为60mg每次，每日一次，用至少8oz（约237ml）水，饭前一小时或饭后两小时（空腹）吞服。
暂时停药
出现以下情况时，考虑暂时中止治疗。
1、不可耐受2级不良反应。
2、出现3-4级不良反应。
3、颌骨骨坏死。
经治疗后不良反应改善（回归基线或降至1级），可以重新恢复卡博替尼治疗。先前剂量为60mg的，重新恢复治疗时推荐剂量为40mg。先前剂量为40mg的，重新恢复治疗时推荐剂量为20mg。先前剂量为20mg的，重新恢复治疗时推荐剂量为20mg，若仍旧无法耐受，则永久停药。
永久停药
出现以下任意一种情况时，需永久终止治疗。
1、大出血。
2、胃肠穿孔或难以处理的瘘管。
3、严重血栓栓塞事件(如心肌梗死、脑梗死)。
4、最佳医疗支持下仍出现的高血压危象或严重高血压。
5、肾病综合征。
6、脑病综合症。
卡博替尼的获批使晚期肝癌靶向治疗又多了一个选择。同时，卡博替尼联合阿特珠单抗（T药）对比索拉非尼一线治疗肝细胞癌的三期临床试验也于2018年11月启动，期待能有好的临床数据。
美国Exelixis原研的卡博替尼目前尚未在国内上市，而境外上市的原研版本价格又十分昂贵。孟加拉碧康制药生产的Cabozanix是卡博替尼在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药，并且零售价格仅为原研的十分之一。
图注：孟加拉Beacon仿制卡博替尼20mg*90
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