【NCCN指南】免疫治疗不良反应处理策略第二篇
随着免疫治疗在肿瘤治疗领域的兴起，越来越多的患者选择使用免疫检查点抑制剂，当然，有利就有弊，免疫治疗也会带来很多免疫相关不良反应。
之前我们介绍过免疫治疗出现输注相关不良反应和皮肤不良反应时的应对策略，本文将介绍免疫治疗出现胃肠不良反应和肝脏不良反应时的解决方案。
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胃肠不良反应主要包括腹泻和结肠炎（症状包括：水样泻、痉挛、里急后重、腹痛、血便和黏液便、发热）。出现血便和/或发热应及时进一步全面检查感染和胃肠道出血的其他原因，包括消化性溃疡病（PUD）和恶性肿瘤出血。
若不良反应为轻度，即排便每天不超过基线4次且没有结肠炎症状。则考虑暂停免疫治疗，并且接受洛哌丁胺或苯乙哌啶/阿托品治疗，给予水化疗法（水化疗法是指在应用某些特殊药物时，给予大量补液，减少药物对机体损害，以降低肾脏毒性的一种治疗方法），对患者进行密切监测。
若不良反应为中度（即排便每天超过基线4-6次、有结肠炎症状、不妨碍日常生活活动）或重度【排便每天超过基线6次、有结肠炎症状、妨碍日常生活活动、血液动力学不稳定、住院治疗、其他严重并发症（如缺血性肠病、穿孔、中毒性巨结肠）】，需要进行粪便检测以排除感染性病因（在为管理免疫相关不良事件（irAE）提供治疗之前，不必等待检测结果）；考虑腹/盆腔强化CT；考虑请胃肠科会诊（结肠镜检查或可屈性乙状结肠镜检查±食管胃十二指肠镜检查（EGD）与活检）。
粪便检测包括：胃肠道病原体/细菌培养核酸扩增检测（NAATs）；艰难梭菌；卵&寄生虫、贾第虫、隐孢子虫和溶组织内阿米巴的分子检测；考虑小孢子虫、环孢菌/等孢子菌；有条件时进行病毒病原体检测；基于可利用的惯例，考虑乳铁蛋白/钙卫蛋白。
根据粪便检测结果，若不良反应为中度，即暂停免疫治疗，接受泼尼松/甲强龙1mg/kg/天治疗；若2-3天内无反应，增量至2mg/kg/天，考虑加用英夫利昔单抗。
若不良反应为重度，不良反应为3级时，停止使用抗CTLA-4；毒性消除后考虑重启使用抗PD-1/PD-L1；不良反应为4级时，永久停用引起毒性的免疫治疗剂。考虑收住院给予支持治疗，静脉注射（IV）甲基泼尼松龙（2mg/kg/天），若2天内无反应，继续类固醇治疗，考虑增加英夫利昔单抗，如果英夫利昔单抗耐药，考虑使用维多利珠单抗。
英夫利昔单抗可用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病；维多利珠单抗可用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。
转氨酶升高（丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高），无胆红素升高。首先排除病毒病因、疾病相关的肝功能异常、其他药物诱导的转氨酶升高，考虑胃肠道评估，进行超声检查，如果超声正常，考虑磁共振胰胆管成像（MRCP），限制/停用肝毒性药物（评估对乙酰氨基酚、膳食添加剂和饮酒）。
若转氨酶升高为轻度，即<3xULN(正常值上限)，则继续进行免疫治疗，考虑暂停免疫治疗，关注实验室数值的趋势，增加转氨酶和胆红素的评估频率。
若转氨酶升高为中度，即3~5xULN，暂停免疫治疗，每3-5天监测肝功能（LFTs），考虑接受泼尼松0.5-1mg/kg/天治疗（当肝酶显示持续改善或恢复至≤G1，开始逐渐减少类固醇的剂量，继续逐渐减量至少1个月以上，并经常随访以指导逐渐减量的持续时间。根据需要重新增加剂量。）
若转氨酶升高为重度，即>5~20xULN，则永久停止免疫治疗，开始泼尼松1-2mg/kg/天治疗（当肝酶显示持续改善或恢复至≤G1，开始逐渐减少类固醇的剂量，继续逐渐减量至少1个月以上，并经常随访以指导逐渐减量的持续时间。根据需要重新增加剂量）。考虑住院治疗，每1~2天监测一次肝酶，必要时进行肝病科会诊；如果类固醇耐药或3天后无改善，考虑添加霉酚酸酯；肝炎患者不应该使用英夫利昔单抗。
若转氨酶升高危及生命时，即>20xULN，则永久停止免疫治疗，接受初始泼尼松/甲强龙2mg/kg/天治疗（当肝酶显示持续改善或恢复至≤G1，开始逐渐减少类固醇的剂量，继续逐渐减量至少1个月以上，并经常随访以指导逐渐减量的持续时间。根据需要重新增加剂量），住院治疗，每天监测一次肝酶，必要时进行肝病科会诊。如果无肝活检禁忌症则肝脏活检，如果类固醇耐药或3天后无改善，考虑添加霉酚酸酯【对于尽管使用大剂量皮质类固醇，仍迁延性重型肝炎患者，可考虑使用霉酚酸酯治疗（0.5-1g，每12小时一次）】，肝炎患者不应该使用英夫利昔单抗。（注：霉酚酸酯用于预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应）。
若转氨酶升高>1级，且胆红素>1.5×ULN（Gilbert综合症除外），首先排除病毒病因、疾病相关的肝功能异常、其他药物诱导的转氨酶升高，考虑胃肠道评估，限制/停用肝毒性药物（评估对乙酰氨基酚、膳食添加剂和饮酒）。
这类患者永久停止免疫治疗，接受初始泼尼松/甲强龙2mg/kg/天治疗（当肝酶显示持续改善或恢复至≤G1，开始逐渐减少类固醇的剂量，继续逐渐减量至少1个月以上，并经常随访以指导逐渐减量的持续时间。根据需要重新增加剂量），住院治疗，每天监测一次肝酶，必要时进行肝病科会诊，如果类固醇耐药或3天后无改善，考虑添加霉酚酸酯【对于尽管使用大剂量皮质类固醇，仍迁延性重型肝炎患者，可考虑使用霉酚酸酯治疗（0.5-1g，每12小时一次）】，肝炎患者不应该使用英夫利昔单抗。
Gilbert综合征（Gilbert Syndrome，GS）又称为体质性肝功能不良性黄疸，是由于肝组织摄取非结合胆红素障碍或微粒体内葡萄糖醛酸转移酶不足，致使血液中非结合胆红素显著增高而发生黄疸的一类较常见的遗传性代谢疾病。
参考资料：
《免疫检查点抑制剂治疗相关免疫相关不良事件管理指南》
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