Science：解决耐药难题，这款来自海洋的抗真菌药有何奇效？

真菌病原体是抗菌药物耐药性危机中日益严重的威胁，目前迫切需要新型抗真菌药物。在最近发表于Science的一项研究中，威斯康星大学麦迪逊分校等机构的研究人员将注意力投向佛罗里达群岛的海洋微生物群落以寻找潜在的候选药物。他们分离了一种新的化合物——turbinmicin，其在小鼠体内表现出对多药耐药真菌的强大活性，同时也揭示了一个可开发的抗真菌药作用靶点。

与其他抗真菌药物不同的是，turbinmicin的疗效、安全性和作用方式使其成为一种极具前景的抗真菌药物，有助于解决全球毁灭性的真菌病原体（如耳念珠菌）难题。

来源：Science

具体来说，研究人员构建了一个基于LC-MS的代谢组学、基因组学的发现平台，筛选分离自海洋动物微生物群的细菌代谢产物阵列的抗菌活性。他们对从佛罗里达群岛采集的1482株海洋无脊椎动物放线菌进行分析，根据效力和结构特征，选择了一种高度氧化的Ⅱ型聚酮类化合物，将其命名为turbinmicin。

利用多药耐药药物发现平台从海洋微生物群中发现turbinmicin。（来源：Science）

为了评估turbinmicin的活性谱，研究人员测试了其对抗泛耐药耳念珠菌（Candida auris）和其他多药耐药真菌病原体的效果。结果显示，多数情况下，turbinmicin的最低抑菌浓度（MIC）为0.5 μg/ml或更低。此外，turbinmicin对耳念珠菌具有剂量依赖性的杀菌活性。

在对人类红细胞进行的初步安全性研究中，turbinmicin浓度达MIC 1000倍时也不会引发溶血。此外，小鼠在高达256 mg/kg的剂量下没有表现出毒性迹象。

为了研究turbinmicin的体内疗效，研究人员使用了一种小鼠模型：将念珠菌（Candida）注射到小鼠血液中并评估其肾脏中的真菌负荷。具体来说，给小鼠注射泛耐药耳念珠菌，然后在24小时内进行5次剂量递增turbinmicin给药（0.25–4 mg/kg，每6小时一次）。与对照组小鼠相比，治疗引起了剂量依赖性反应，病原体负荷减少了3.6 log₁₀（下图）。

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在进一步探讨turbinmicin的潜在临床应用价值中，研究人员对该化合物进行了抗烟曲菌（Aspergillus fumigatus，一种高致死率的三唑耐药真菌病原体）实验。他们使用侵袭性肺曲菌病小鼠模型，每6小时进行一次低剂量的turbinmicin给药，持续4天。PCR检测肺真菌负荷显示出剂量依赖性反应，最高剂量组的病原体负荷比对照组小鼠减少1.5 log₁₀（下图）。相比之下，使用临床推荐的三唑治疗无效。

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接下来，机制探索揭示了Sec14p至少是turbinmicin的主要靶点之一。研究人员计划将在其他种类动物中测试turbinmicin，并更深入研究其作用机制。

总的来说，这项研究为新型抗真菌药物开发提供了一种有前景的先导化合物，展示了动物微生物群作为新药发现来源的重要性，并提供了一个可开发的抗真菌药物靶点。