靶向ROR1，非病毒自体CAR-T细胞疗法步入临床
近日，开发创新基因和细胞疗法以改善患者生活的生物制药公司Precigen宣布，美国FDA已批准其自体CAR-T细胞疗法PRGN-3007的研究性新药申请（IND），用于治疗I型受体酪氨酸激酶样孤儿受体阳性（ROR1+)的血液肿瘤和实体肿瘤。Precigen已启动1/1B阶段的临床试验以测试该药物的耐受性和难受性。
PRGN-3007是一种基于Precigen非病毒UltraCAR-T™治疗平台产生的多基因、自体CAR-T细胞疗法，并结合了内在程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)阻断剂。
PRGN-3007使用单个多顺反子转座子质粒进行工程设计，以同时表达靶向ROR1的嵌合抗原受体(CAR)、膜结合白细胞介素-15(mbIL15)、杀伤开关和内在阻断PD-1的新机制基因表达。
Precigen为了临床验证的先进非病毒基因传递系统和完善的隔夜分散制造工艺，进一步推进了UltraCAR-T平台，通过结合内在检查点阻断来解决抑制性肿瘤微环境，而无需复杂且昂贵的基因编辑技术。
➤ 非病毒多基因递送系统
UltraCAR-T细胞利用非病毒性睡美人系统（SB系统），并结合UltraVector®DNA构建平台进行优化，以高效提供大型多基因有效载荷。因此，UltraCAR-T细胞经过精密工程设计，可产生同质细胞产物，同时表达抗原特异性CAR、杀伤开关和mbIL15基因。每个CAR的抗原结合、铰链和信号结构域都根据目标抗原表达谱针对肿瘤细胞杀伤进行了优化。每个UltraCAR-T细胞都配备了终止开关技术，以提高安全性。
➤ 体内扩增和持久性
提高UltraCAR-T性能的关键驱动因素是我们专有的膜结合白细胞介素15或 mbIL15的表达。IL-15是一种主要的调节细胞因子，可促进T细胞活化和扩增以及记忆T细胞的存活，以增强抗肿瘤反应。mbIL15被束缚在细胞表面并在局部发挥作用以增强UltraCAR-T细胞的功能，而无需全身性递送IL-15。mbIL15的表达显示出在存在肿瘤抗原的情况下增强体内扩增并防止UltraCAR-T细胞耗竭导致更长的持久性和持久的抗肿瘤反应，比传统的CAR-T细胞更持久。
“这是我们下一代UltraCAR-T的第一项研究，它为我们的非病毒、多基因 UltraCAR-T平台增加了检查点封锁，”Precigen总裁兼首席执行官Helen Sabzevari博士说，“PRGN-3007无需将抗原特异性CAR-T与单独的检查点抑制剂结合，这有可能避免全身毒性并降低成本。这项新研究是我们向UltraCAR-T 库方法迈出的重要一步，它旨在根据患者的癌症适应症和生物标志物概况，在患者的医疗中心使用隔夜制造提供个性化的自体UltraCAR-T疗法。”
▲Precigen总裁兼首席执行官Helen Sabzevari博士
ROR1：细胞治疗新策略
ROR1在胚胎发生过程中主要由神经嵴细胞表达，出生后脂肪组织中存在少量的表达，在胰腺、肺、B前体细胞也有极少量的表达，但在多种各种癌症中过度表达，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞白血病(MCL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等血液肿瘤和乳腺癌阴性乳腺癌(TNBC)、胰腺癌、卵巢癌和肺腺癌等实体瘤。因此，ROR1成为CAR-T细胞治疗从血液肿瘤突破实体瘤的一个理想靶点。
2021年1月14日，Lentigen与Oncternal达成共同潜在信号协议以推动ROR1靶向CAR-T细胞工程项目，Oncternal计划在2021下半年完成ROR-targeting CAR-T细胞疗法的首次人体试验。
Celularity也在进行靶向ROR1的CAR-NK细胞和CAR-T细胞的临床前研究。CYNK-101是Celularity研发的一种胎盘衍生的同种异体NK细胞疗法，它通过基因工程改造，可以与治疗性抗体产生协同作用。
CAR-T细胞治疗是一种很有前途的免疫治疗方法，对血液和淋巴系统肿瘤的治疗效果令人鼓舞。同时，人们也对CAR-T细胞治疗实体瘤充满了期待。ROR1靶点是CAR-T细胞治疗中新的尝试，提供更强效、可耐受和易得的细胞疗法，解决患者显著未满足的需求。
来源：细胞治疗前沿