【综述】中枢性尿崩症的病因和影像表现（三）：手术创伤、自身免疫、肉芽肿和炎症等
中枢性或神经性尿崩症(central diabetes insipidus，CDI)是由于合成或分泌的抗利尿激素(antidiuretic hormone ，ADH)，也称为精氨酸加压素肽(AVP)，不足所造成。临床上以多饮（polydipsia ）和低比重尿(< 250 mOsm/L)性多尿（polyuria）(尿量> 30 mL/kg/天)为特征。原因在于下丘脑渗透压感受器（hypothalamic osmoreceptors）、下丘脑视上核或室旁核（supraoptic or paraventricular nuclei of the hypothalamus）,、下丘脑正中隆起（median eminence of the hypothalamus）、神经垂体的漏斗部（infundibulum）或垂体后叶等一个或多个部位受损的结果。需要一个聚焦关注垂体腺或蝶鞍的MRI方案为基准。
《Neuroradiology》杂志2018 年10月刊载[60(10):995-1012]爱尔兰都柏林的Adams NC, Farrell TP, O'Shea A 等撰写的综述《中枢性尿崩症的神经影像：时间、形式和表现。Neuroimaging of central diabetes insipidus-when, how and findings.》 （doi: 10.1007/s00234-018-2072-7 ）
该综述阐述与中枢性尿崩症（CDI）的几种神经影像学的相关因素及其成因。最常见的中枢性尿崩症原因是下丘脑-垂体轴的良性或恶性肿瘤(25%)，手术(20%)，头部外伤(16%)或家族性原因(10%)。有多达30%的病例中没有发现病因。下丘脑-神经垂体轴的解剖学和生理学知识是评估中枢性尿崩症患者的关键。通过MRI建立中枢性尿崩症的病因学，结合临床和生化评估有助于恰当地进行针对性治疗。图片综述的目的是说明神经影像学上中枢性尿崩症的各种不同原因，突出最佳的MRI方案，并修订解释这些研究所需的详细的神经解剖学和神经生理学知识。
要点
·中枢性或神经性尿崩症(CDI)是发生在包括下丘脑渗透压感受器、下丘脑视上核或室旁核、下丘脑正中隆起、垂体漏斗部或垂体后叶在内的一个或多个部位受损，导致抗利尿激素(ADH)合成或分泌不足所造成。
·对未明确病因得所有患者有必要聚焦关注其垂体腺和蝶鞍的磁共振检查方案。
·MRI常见原因包括:神经外科手术、头部外伤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症（langerhans cell histiocytosis）和先天性结构异常。
·50岁以上患者有急性起病的中枢性尿崩症，应该考虑须除外垂体转移瘤，并应包括胸部放射影像学在内的适当检查。
·这篇综述演示了几个与中枢性尿崩症相关的神经影像学及其病因。
·12.2%的儿科患者和30%的成人患者的中枢性尿崩症的病因无法确定，需要进行生化及放射影像学评估。
·在特发性中枢性尿崩症诊断出来之前，当最初的影像显示正常时，应进行定期影像随访。目前的文献建议应至少在3年内每隔6个月或一段时间进行MRI随访。需要更大样本的研究来向基于循证证据的中枢性尿崩症的随访指南提供资料信息。
·图片综述的目的是为了举例说明中枢性尿崩症的神经影像学上各种不同的原因，突出最佳的MRI方案，并对详细解释这些研究的神经解剖学和神经生理学知识进行修订。
中枢性尿崩症的病因（续）
创伤
术后鞍区
经蝶窦手术后出现多尿是常见的，不仅是由于中枢性尿崩症，也可由于静脉输液、高血糖症和利尿剂所引起。垂体手术后中枢性尿崩症是常见的并发症，可为短暂性，永久性或三相的。永久性的中枢性尿崩症发生在超过85%的视上核和室旁核的下丘脑大细胞神经元损失后。传统的经唇下、经鼻中隔、和经蝶手术以及较新的技术，如内镜下直接经鼻和经蝶窦入路两类垂体手术后的中枢性尿崩症是常见的并发症。20%到30%的垂体手术会造成短暂的中枢性尿崩症, 2%-10%会造成永久的中枢性尿崩症。风险与下丘脑-垂体束（hypothalamichypophyseal tract）受损高度成正比，在正中隆起（median eminence）以上进行手术会造成永久的中枢性尿崩症。
与传统手术入路相比，接受内镜微创手术的患者发病率降低。两种手术方法术后即刻的中枢性尿崩症的发生率分别为36%对比 15%，长期(> 6个月)的发生率分别为7.2%对比 3.8%。内镜下垂体术后的中枢性尿崩症的发生率，(永久性的)2.7%和(暂时性的)13.6%。
造成中枢性尿崩症发生率增加的因素如下：大肿瘤破坏分泌抗利尿激素（ADH）的神经元，积极的手术切除导致垂体柄被切除，患者年轻，男性，术中脑脊液漏、颅咽管瘤、拉斯克裂囊肿、垂体腺瘤，特别是微腺瘤和ACTH分泌的垂体腺瘤和以前的非内镜下病变切除术。
磁共振的特点取决于一些因素，包括术前病变的表现及大小，手术类型及手术入路、填充材料的质量和体积，以及吸收时间。残留肿瘤与术后改变及植入材料区别是一个挑战。所发现的包括术后血肿，脑水肿和具有多种表现和信号强度的填充材。对于这些病人，MRI在确立诊断中所起作用较小，因为需要手术病史来解释(图13)。
图13.矢状位T1加权对比增强后(a)和冠状位T2加权垂体窝MRI成像显示经鼻切除大的垂体肿块后大量的术后液体和出血。
头部外伤
中枢性尿崩症发生在2.9%收入重症监护室的创伤性头部外伤的患者中。与头部外伤相关的中枢性尿崩症患者的死亡率很高，在一项研究中，可高达69%有关。
创伤后的中枢性尿崩症可以由任何类型的头部创伤引起。然而，最常见的是继发于道路交通事故后。创伤可引起垂体前叶功能障碍或中枢性尿崩症，通常发生在颅骨骨折或神经功能障碍相关的患者。
中枢性尿崩症即刻起病应考虑垂体后叶直接受创伤。漏斗部的横断会引起迟发的中枢性尿崩症，因为储存在垂体后叶的抗利尿激素ADH会维持几天的功能。一个在回缩的垂体柄或下丘脑上的异位亮点的可以被偶尔识别出。
对下丘脑-神经垂体轴的损伤可能来自直接的碰撞，加速-减速效应，血管创伤的后果包括缺血和缺氧，脑血流的改变和颅内压增加。通常要在几天后才能诊断出，且常是短暂的。
对创伤性脑部外伤患者总是要进行CT或MRI的脑部成像。影像学表现为弥漫性异常，包括颅内出血、脑挫伤和颅骨骨折。30%的创伤性脑外伤为局灶性脑损伤，可以在MRI上显示下丘脑垂体轴的损伤。发现包括垂体出血或梗死，腺体体积增大，漏斗部横断，漏斗部血肿或正常垂体后叶亮点缺失。在一个少量(6%)的案例中，未见CT/MRI发现，缺氧损伤或弥漫性轴索损伤被推断为原因(图14)。
图14.一个有显著颅脑损伤的患者的轴向FLAIR (a)， B1000 DWI (b)，梯度回波(c)和T1加权矢状位(d) MRI序列，显示胼胝体(短箭头)信号异常和扩散限制；以及双侧额叶信号异常和敏感性伪影（susceptibility artefact）(邻近星号处)。矢状位成像为1.2 cm 的T1漏斗部(长箭头)异常高信号符合出血。
遗传
先天性垂体发育不全可同时引起中枢性尿崩症和全垂体功能低下（panhypopituitarism）。遗传性中枢性尿崩症起病年龄多样，发病罕见，占病例数的不到1%。儿科群体中，脑畸形占中枢性尿崩症病例的24%，其中包括异位垂体腺。中线和头颅畸形可引起中枢性尿崩症，包括中隔发育异常和前脑无裂畸形（septooptic dysplasia and holoprosencephaly）。其他基因包括AVP -神经肽基因突变的缺陷（defects in AVP-neurophysin gene mutations synthesis）大多以常染色体显性的方式遗传（in an autosomal dominant fashion），很少以常染色体隐性或X染色体连锁方式。DIDMOAD综合征也被称为Wolfram综合征(尿崩症，糖尿病、视神经萎缩和耳聋)，是另一种遗传原因。该病的特征为下丘脑核团萎缩和视觉通路、桥脑和小脑变性(图15)。
图15.全垂体功能减退的儿童中线矢状位T1加权对比增强后的MRI (a）表现为蝶鞍变浅和鞍上池小点状的异位垂体组织（箭头所指）。
自身免疫性疾病
淋巴细胞性垂体炎（Lymphocytic hypophysitis）/淋巴性漏斗神经垂体炎（lymphocytic infundibulo-neurohypophysitis）
淋巴细胞性垂体炎是一种自身免疫性炎症垂体紊乱，主要发生在女性，其特点是影响产后期（postpartum period.）的垂体前叶。典型表现为垂体腺增大和垂体前叶激素功能障碍。该病也会影响神经垂体，并伴有中枢性尿崩症。一个继发的独特的过程会选择性地影响垂体后叶和漏斗部，又称淋巴性漏斗神经垂体炎，该病会与怀孕相关，但很少在产后得到描述。尽管垂体漏斗部的增厚会随着时间推移而改善或消除，但该病所导致中枢性尿崩症，通常是永久性的。
MRI表现包括垂体腺水肿，垂体后叶亮点（PPBS）消失，垂体漏斗部增厚(>4毫米)。MRI常有助于诊断，而不需要进行垂体活检。当存在诊断的不确定性时，经蝶活检是诊断的黄金标准(图16)。
图16矢状位(a)和冠状位(b) T1加权对比增强后MRI显示漏斗部明显增厚。临床诊断为淋巴性漏斗神经垂体炎（lymphocytic infundibulo-neurohypophysitisi ）。
靶向治疗相关性垂体炎（Targeted therapy-related hypophysitis）
癌症的新型靶向免疫治疗恶性黑色素瘤、肾细胞癌及其他转移性恶性肿瘤，包括阻断细胞毒性的单克隆抗体，T淋巴细胞相关蛋白4(抗CTLA -4抗体)，如伊匹单抗（ipilimumab）和帕妥珠单抗（tremelimumab）和反程序性细胞死亡蛋白-1(抗PD -1- 抗体)等抗体，如纳武单抗（nivolumumab）和帕姆单抗（pembrolizumab）。有证据表明抗-CTLA-4抗体，18%的患者会导致垂体炎（hypophysiti），很少引起中枢性尿崩症。抗PD -1抗体已被证明在1%的患者中会导致垂体炎但很少会发生中枢性尿崩症。MRI检查结果与由其他病因引起的垂体炎相似，包括垂体腺和/或漏斗部弥漫性增大，垂体后叶亮点（PPBS）缺失，可以是均匀的，也可以是不均匀的。病因学方面没有特异的影像学特征，临床病史是诊断的关键。
炎症/肉芽肿(Inflammatory/granulomatous)
神经系统结节病Neurosarcoidosis
约5%的结节病患者有临床表现会累及中枢神经系统，低于1%的患者仅孤立地累及中枢神经系统。最常见的表现为颅神经受累。18%的神经结节病患者会累及垂体,漏斗部或下丘脑。其他表现包括颅内和脊柱的软脑脊膜受累，皮质和大脑白质病变，胼胝体，鞍区，脑室周围，海绵窦，和鞍上受累，脑积水，硬脑膜受累，缺血性病变，血管周围受累，眼眶病变，骨质受累，神经根和髓内受累及弥漫性脑病。很少表现为颅内肿块。
MRI可见囊性肿块，强化肿块，漏斗部均匀增厚和强化。这些可能单独发生或与颅底软脑膜受累有关。其他相关成像表现为结节状或弥漫性轻脑膜增强，最常见的是累及颅底脑膜，脑实质内强化肿块和常见于后颅窝的硬脑膜强化。
图17.矢状位T1加权强化对比后的脑部图像(a)及颈椎(b)显示尤其是后颅窝和颈椎区域弥漫性结节性软脑膜强化。另外，漏斗部(箭头所指)增厚。患者结节病并发现符合神经结节病。
肉芽肿伴多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis）((Wegener氏肉芽肿)
肉芽肿伴多血管炎累及中枢神经系统很少见，中枢性尿崩症是肉芽肿伴多血管炎的非常罕见的并发症。有近50例报道垂体后叶受累。更常见的表现包括颅神经受累和脑血管炎。
这被认为是继发于全身血管炎和直接肉芽肿累及的两者结合。肉芽肿伴多血管炎的诊断通常早于中枢性尿崩症起病。MRI表现包括弥漫性或局灶性漏斗部增厚，垂体增大，垂体后叶亮点（PPBS）消失。
变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss综合征）
Churg-Strauss综合征的特点是全身性血管炎，血管外肉芽肿（granulomas）和嗜酸性粒细胞增多（eosinophilia）。这是一个极其罕见的出现中枢性尿崩症的原因。影像学表现特点与其他肉芽肿疾病相似，伴有弥漫性增粗和强化的垂体柄，下丘脑和垂体。
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）
中枢性尿崩症是朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）最常见的中枢神经系统表现，在10-50%的LCH患者中会出现中枢性尿崩症。中枢神经系统的LCH相当罕见，LCH常作为全身性疾病的一部分。MRI表现为垂体柄增粗，显示的增粗(>7mm)，可以延伸到第三脑室底（the floor of the third ventricle）。增强病变可见于下丘脑-垂体后叶神经垂体部（neurohypophyseal）轴(图18)。
图18矢状位(a)和冠状位(b)垂体 T1加权后对比增强的MRI显示漏斗部(增厚（箭头)和患者垂体正常，符合朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊断标准。
IgG4垂体炎
IgG4疾病的特征性表现为自身免疫性胰腺炎，泪腺或唾液腺浸润（lacrimal or salivary gland infiltration）(Mikulicz病)和腹膜后纤维化（retroperitoneal fibrosis。更罕见的是，IgG4疾病可引起淋巴细胞性垂体炎（lymphocytic hypophysitis）。该病特点是血清IGG4水平升高，结果IGG4阳性浆细胞浸润包括漏斗部和垂体腺以及其他受影响的器官的组织。最常见会引起垂体前叶功能障碍，但当涉及到神经垂体时，可造成中枢性尿崩症。已经有报道孤立的中枢性尿崩症可以没有垂体前叶的功能障碍。影像学特征包括垂体增大和漏斗部增厚。组织学和MRI确认漏斗部或垂体受累，符合该病五项诊断标准中的两项。该病对糖皮质激素治疗非常敏感，因此临床疗效高，鉴别怀疑和诊断至关重要(图19)。图中患者发现有IGG4性垂体炎。
图19矢状位T1加权对比增强前(a)和T1加权对比增强后（b）垂体磁共振成像显示垂体腺弥漫增大，在鞍内扩展，漏斗部正常。
脑膜炎
据报道中枢性尿崩症是细菌性脑膜炎的结果。最常见发生于儿童，但可发生于成人。另一项研究中发现，9%的患有中枢性尿崩症的儿童有细菌性脑膜炎。分离出的感染源是B组链球菌、流感嗜血杆菌和链球菌肺炎（group B streptococcus, Haemophilus influenza and Strep pneumonia）。颅内压增高和脑水肿引起下丘脑-垂体轴的缺血性损伤导致中枢性尿崩症发生。脑膜炎是一种临床和实验室诊断。影像的作用是评估包括脓肿、积脓、缺血、脑积水、和脑室炎在内的并发症。磁共振特点包括在脑沟和脑池的FLAIR高信号和软脑膜强化。
结核（Tuberculosis）
颅脑结核通常会引起结核性脑膜炎和/或局部结核病感染：结核瘤。这在前三十年是相当普遍的。肺结核是最常见的会导致中枢性尿崩症的传染病之一。在结核病患者中，发生于鞍内的结核瘤占1%，是一种罕见的中枢性尿崩症的病因。尤其是受到免疫抑制的患者和结合病流行的国家中的鉴别诊断应予考虑。结核病伴中枢性尿崩症的影像学表现包括均匀增粗的垂体柄（uniformly thickened pituitary stalk）和弥漫性脑膜强化，尤其是在基底池（basal cisterns）。
其他结核性脑膜炎的MRI表现包括与脑脊液相同的等信号或高信号的渗出物，并有明显的软脑膜强化，特别是在基底池。也会罕见出现硬脑膜（pachymeningeal）强化。结核瘤是典型的T1低信号/等信号的偶尔会有边缘高信号。其中央可存在坏死。在T2和FLAIR 上呈低信号。周围边缘可以看到强化(图20)。
图20矢状位(a)和冠状位(b) T1加权对比增强后垂体MRI图像显示中央坏死的强化的垂体肿块，伴累及鞍上，视交叉受压(箭头所指)。轴向T1加权对比增强后图像(c)中脑水平显示广泛的脑脊膜强化，主要沿着大脑侧裂和小脑镰中线的单个病灶。增强为结节状，中央为非强化区。病人患有活动性肺结核
其他
低氧缺血性脑病(Hypoxic ischaemic encephalopathy)可发生于各种原因引起低氧血症和低灌注后的成人。但很少会引起中枢性尿崩症。在儿童中，这是一个非常罕见的造成中枢性尿崩症的原因，是严重脑损伤的一个非常不祥的征兆。涉及灰质结构，特别是前旁扣带回（perirolandic）区域，枕叶皮质，海马，基底神经节，丘脑和小脑。白质和边缘系统也会受影响但不太常见。弥散加权MRI是最早的显示阳性的序列变，通常发生在几个小时内。初始T1和T2加权序列是正常的，随后T2信号增高，受累结构脑水肿加重。两周后T1高密度提示发生皮层坏死。其他表现包括弥漫性脑水肿以及灰白质分界的缺失。
讨论
有许多患者，出现中枢性尿崩症的潜在的病因是显而易见的，其中包括有鞍上手术和头部外伤病史的患者约占36%。对所有没有明确病原学的患者，需要按专项的垂体MRI方案协议寻找中枢性尿崩症的征象，评估结构上的病因。即便有生化学和放射影像学的评估，12.2%的儿科患者和25-50%的成人患者的中枢性尿崩症的病因难以确定。当初始的MRI检查显示正常未能找到病因，建议在诊断原发性中枢性尿崩症前进行连续的定期的MRI影像学。一些研究建议3年内每3 - 6个月进行影像随访。Di Iorgi等于2014年发表的85例中枢性尿崩症患者的前瞻性研究结果，2年内每隔6个月影像随访，以后得3年内，每年影像随访。他们得出结论，6个月后的MRI表现最为有用，而3年后的随访未产生任何附加信息。然而需要更大样本的研究提供中枢性尿崩症的循证证据支持的随访指南。
下丘脑垂体轴（HPA）的病理学上的影像学表现有明显的重叠。临床病史、体检及生化学检查必须与影像发现结合起来考虑，理想情况下，应制定一个(内分泌科，神经外科，放射影像学和病理学的)多学科的共识。如有病理学结果，通常可以明确诊断。未见垂体后叶高信号影（Posterior pituitary bright spot，PPBS）在正确的临床环境下支持诊断而非诊断中枢性尿崩。在20 - 30%的人群中，这可以是一个正常的发现，并且可以出现在中枢性尿崩的早期阶段。即便在缺乏特殊病因，如生殖细胞瘤或朗格汉斯细胞组织细胞增生症，的情况下，漏斗部增厚在中枢性尿崩中相当常见，不过排除肿瘤或浸润性疾病是最重要的。
如果出现异常，某些观察结果可以帮助细化区分。确定异常所在位置很关键;病变究竟影响的是垂体，下丘脑以及漏斗管，还或是两者兼有，究竟是播散的过程还是局灶性肿块。然而与漏斗状增厚为表现的许多病变并无其他特征，而在某些疾病会有某些显著的特征。肿块中出现钙化，最常见的是指向颅咽管瘤，但钙化也可见于畸胎瘤或陈旧出血或感染。如果是一个有囊性成分的实体肿块，则可能就包括颅咽管瘤、生殖细胞瘤和畸胎瘤。病灶未见增强则见于Rathke裂囊肿和下丘脑错构瘤。
脑膜瘤为轴外肿块，具有脑膜瘤的共同特点，包括以硬脑膜为基底和增强后强化。伴有软脑膜的增强提示神经结节病（neurosarcoidosis）或结核病（TB）。骨性破坏提示胶质瘤或转移瘤等侵袭性过程。75%的Rathke裂囊肿的患者有T1高信号的囊内结节。与颅内发现相关的蝶鞍以外的或身体其他部位的病变对诊断至关重要。
结论
MRI在排除结构上的中枢性尿崩症潜在的病因有重要作用。病因未知的出现中枢性尿崩症患者应按专项针对垂体或蝶鞍的的方案协议进行MRI检查。应在作出特发性中枢性尿崩症的诊断前对影像学表现正常的患者进行影像学检查连续随访。