南京农业大学章维华、夏青课题组Green Chemistry：可见光促进EDA复合物引发的亚磺酸钠与芳基重氮盐的磺酰化反应
导语
芳基砜类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，发展绿色、高效、低成本的芳基砜的合成方法具有重要的意义。近日，南京农业大学章维华、夏青课题组在这一领域取得突破，发展了可见光促进EDA复合物（electron donor–acceptor complex）引发的亚磺酸钠与芳基重氮盐的磺酰化反应，成功实现了芳基砜类化合物的构建。该方法原料易得、条件温和、操作简单，无需使用过渡金属、催化剂和氧化剂。相关研究成果发表在Green Chemistry（DOI: 10.1039/D1GC03239A）上，南京农业大学章维华教授、夏青讲师和南开大学汪清民教授为共同通讯作者。
章维华课题组简介
南京农业大学章维华课题组隶属于南京农业大学理学院及农药学江苏省重点实验室。目前课题组拥有老师和研究生20多人。课题组目前开展的研究工作包括：基于天然活性分子为模板的新农药创制研究；新型高效的绿色化学农药的分子设计、合成、生物活性及构效关系；环境友好的绿色合成反应。先后在J. Agric. Food Chem.、Eur. J. Med. Chem.、Green Chem.、Org. Lett.、Anal. Chem.等杂志上发表论文50余篇。
前沿科研成果
可见光促进EDA复合物引发的亚磺酸钠与芳基重氮盐的磺酰化反应
芳基砜类化合物广泛存在与天然产物和药物分子中，具有抗菌、抗肿瘤等多种生物活性。此外，芳基砜类化合物作为有机硫化合物的一个重要分支，在Julia烯烃合成、Van Leusen噁唑合成、Smiles重排等有机转化中也有着重要的应用。传统制备芳基砜类化合物的方法包括将相应的硫醚或亚砜氧化成砜或是芳香化合物与磺酰氯或磺酸的傅克型磺酰化反应等。这些方法不可避免地会使用一些较苛刻的反应条件如高温、强酸环境或者使用气味或者毒性较大的反应物等。为了解决这些问题，许多化学家做出了很多努力，如发展了过渡金属催化的偶联反应或是利用二氧化硫替代物进行三组分反应等。这些方法虽然有效，但仍存在一些局限性，例如成本效益不足、需要预组装官能团、底物范围较狭窄等。
近些年来，光有机催化反应已成为有机合成中最具吸引力的研究领域。其中光促进电子给体受体复合物（EDA complex）引发的自由基反应因其无需光催化剂和过渡金属催化剂、温和的反应条件而受到越来越多的关注。基于该课题组已发展的EDA复合物促进的烷基化（Org. Lett. 2020, 22, 7290）和氰基化（Org. Lett. 2020, 22, 9638）反应，作者设想两种简单易得的原料——芳基（杂芳基）重氮盐和亚磺酸钠作为电子受体和电子给体，从而实现可见光促进的磺酰化反应（图1）。该反应的优势在于：1）未使用过渡金属催化剂、配体、光催化剂和氧化剂，反应条件温和，对环境友好，符合绿色化学的发展需求；2）反应底物简单易得，反应兼容性好，原子经济性高，成本低廉。
（图1）
（来源：Green Chem.）
作者采用4-甲氧基苯基重氮盐（1a）和对甲苯亚磺酸钠（2a）作为模板底物对反应的碱、溶剂、光源等进行了筛选（表1）。当投入1.5倍当量的重氮盐，以0.2当量的碳酸氢钠为碱，选取乙腈为溶剂，在400 nm紫光LED灯的照射下，室温反应时能以88%的柱层析收率得到目标芳基砜化合物3a。
（表1）
（来源：Green Chem.）
作者在优化的条件下研究了重氮盐的底物范围（表2）。总的来说，芳基重氮盐取代基的电性对反应效率影响不大。无论是给电子取代基（3a-3d）还是吸电子取代基（3e-3i）都能够以中等到良好的收率得到芳基砜产物。该反应对乙炔基（3j）、取代基具有空间位阻的底物（3k-3n）也能顺利反应，生成相应的产物。含3,4-或2,5-位取代基的芳基重氮盐也适用于该反应，生成相应的磺酰化产物3o和3p。作者使用联苯和二苯醚重氮盐进行反应，分别以54%和72%的产率顺利得到目标产物3q和3r。作者还进一步验证了该EDA复合物介导的磺酰化反应的合成应用价值。药物中间体1-甲基吡唑、苯并噻唑以及天然产物香豆素衍生物都顺利地实现了磺酰化反应，得到了相应的产物（3s-3v），产率良好。
（表2）
（来源：Green Chem.）
接下来，作者继续考察了亚磺酸钠的底物范围（表3）。具有氟、氯、溴、甲氧基和酰胺等常见取代基的芳基亚磺酸钠在紫光照射下与芳基重氮盐1顺利地反应，以中等至良好的收率得到的二芳基砜产物4a-4f。联苯和萘衍生的亚磺酸钠与芳基重氮盐1反应也能得到相应的二芳基砜产物4g和4h，但是产率中等（46%和43%）。接下来为了确认反应范围的普适性，作者对烷基亚磺酸钠也进行了筛选，顺利地得到了链状和环烷基芳基砜（4i-4m），产率适中。
（表3）
（来源：Green Chem.）
接下来，作者探寻了该磺酰化反应成规模化应用于工业生产的可能性（图2）。之前已有文献报道过以四步反应，总收率低于10%的方法得到吡唑芳基砜化合物3s（Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 2313）。与之相比，作者使用6.8 mmol对甲苯亚磺酸钠2a与1-甲基吡唑重氮盐1s在标准反应条件下反应24 h，最终可生成1.43 g吡唑芳基砜化合物3s，收率达到89%。由于该反应具有条件更加温和、底物范围广泛、无过渡金属、无催化剂和无氧化剂的特性，因此这种EDA复合物介导的磺酰化反应将成为制药工业中一个有吸引力的方法。
（图2）
（来源：Green Chem.）
为了深入了解该转化过程，作者进行了一系列反应机理研究（图3）。当对甲氧基重氮盐与对甲苯亚磺酸钠在乙腈中混合时，溶液颜色发生了显著变化，而且UV-vis紫外吸收实验发现体系出现了明显的红移（图3a）。随后作者通过Job’s plot实验进一步证明了这种非共价键的相互作用性质符合EDA反应的可能性（图3b）。接着，自由基捕获剂TEMPO的加入几乎完全抑制了该反应（图3c）。通过高分辨率质谱对TEMPO捕获产物5和6进行鉴定，验证了该转化过程中存在芳基自由基和砜基自由基。最后作者利用对甲苯亚磺酸代替对甲苯亚磺酸钠进行了对照实验（图3d）。在没有碱的反应条件下，只获得了痕量的目标产物3g。当碱的当量从1增加到2时，3g的产率也从55%增加到了73%。这些结果表明，对甲苯亚磺酸不能直接产生砜基自由基；在模板反应条件下，催化量的碱起到维持反应碱性条件的作用，从而抑制亚磺酸钠水解生成亚磺酸。
（图3）
（来源：Green Chem.）
作者最终在这些条件实验的基础上，提出了缺电子重氮盐作为电子受体，富电子亚磺酸钠作为电子给体，先生成 EDA 复合物，随后在可见光的激发下进行了电子给体与受体之间的单电子转移（SET），分别生成了芳基自由基和砜基自由基，最后二者再自由基偶联得到芳基砜的反应机理（图4）。
（图4）
（来源：Green Chem.）
总结：
本研究首次发现可见光促进EDA复合物引发的磺酰化反应，用于芳基/杂芳基重氮盐和亚磺酸钠在温和的反应条件下的偶联反应。机理实验表明，反应生成了关键的芳基自由基和砜基自由基。该反应的特点是条件温和、操作简单，避免使用过渡金属、配体、催化剂和氧化剂。这种反应的高原子经济性、高官能团耐受性以及药物中间体和天然产物衍生物的相容性为未来工业生产的砜基化反应提供了可靠的途径。
本篇工作通讯作者是南京农业大学夏青讲师、章维华教授以及南开大学汪清民教授。南京农业大学研究生梁鑫和李宇飞为该论文的共同第一作者，南京农业大学研究生程兰、本科生郭建博和张沛对该工作也做出了重要贡献。该工作得到了国家自然科学基金（21907052、32061143045）和中央高校基本科研业务费（KYYJ202107）的资助，谨献礼南开大学化学学科创建100周年。