获国家科技进步二等奖！浅谈细胞疗法在心脏修复与再生中的应用
撰文：重庆医科大学 自渡
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近日，2020年度国家科学技术奖励大会在北京举行，其中《缺血性心脏病细胞治疗关键技术创新及临床转化》获得了国家科技进步二等奖。主要完成单位为苏州大学附属第一医院、中国医学科学院阜外医院、中国科学院上海生命科学研究院、河北医科大学第一医院、中国科学院生物物理研究所。
该项目建立了缺血性心脏病细胞治疗的新理论体系，创建了细胞移植关键技术，突破了缺血性心脏病细胞治疗的瓶颈。应用创新技术显著提升缺血性心脏病细胞治疗的临床疗效；建立了心脏疾病细胞治疗的临床应用标准，在国内推广应用。
二十年来，细胞疗法一直被认为是心脏病的潜在解决方案。今天我们一起来看看细胞疗法在心脏修复与再生的应用研究。此前，发表于《Stem Cells》上的综述也曾对干细胞源性心肌细胞用于心脏修复和再生的研究进展进行了系统总结[1]。细胞疗法与基于细胞的旁分泌疗法存在着机遇与挑战，在更多的研究与机制被阐明之后，这一领域也将取得更大的进步。
基于细胞及旁分泌的心脏治疗策略
心脏是人体的重要器官，为全身的血液流动提供动力，各种心血管疾病不仅危害心脏泵血功能，甚至成为全世界死亡的主要原因。近年来，细胞疗法在心脏修复和再生中的应用备受关注。在心脏移植的长期背景下，支持肌源性细胞疗法和旁分泌疗法的可行性被许多研究进行了评估。
与爬行动物不同，哺乳动物的心肌细胞在出生后很快就退出细胞周期，失去生成新的心肌细胞的能力。这种能力的丧失导致受伤后损失的心肌细胞无法得到补充，还会导致心血管死亡。研究证实，直接原位刺激成人心肌细胞增殖是可能的，证实了细胞治疗可以刺激心肌细胞重新进入细胞周期的概念。
越来越多的人认识到旁分泌刺激是治疗性修复的基础，于是该领域的许多人开始探索心脏修复的可能性。所谓的旁分泌是指细胞自身分泌的各种物质，例如可溶性细胞因子、生长因子、蛋白酶、趋化因子、胞外囊泡等。科学家在这一领域进行了长期而大量的探索。
基于前期所得的研究结果，已经有研究小组开始转向探索自体旁分泌传递，研究新的传送方法和新的患者群体。例如发表于《American Heart Journal》的一篇文章开展了一个心源性AMP（CardiAMP）治疗心力衰竭试验，用螺旋给药导管将自体骨髓单个核细胞注射到缺血性心肌病患者的心肌中[2]。
骨髓CD 34+细胞在其他相关心脏疾病中也有一定的应用前景。在Meta分析和患者水平的汇总数据中，通过心内膜注射CD 34+细胞给慢性运动性胸痛患者，既降低了心绞痛的发生，又降低了患者的死亡率，同时提高了运动能力[3,4]。
在过去的几十年里，间充质干细胞基于旁分泌机制而被广泛应用到多种疾病的治疗研究中，包括在心脏病领域。迄今为止的临床试验的meta分析表明，自体和异体间充质干细胞移植都是安全的，可以提高心脏的射血分数，不过对患者的死亡率没有太多的影响，更多的数据与结论仍然需要人们去研究。
提高细胞治疗效果的新策略
近年来，心脏细胞移植出现了更精细的观点。研究数据表明：早期细胞的保留可以预测移植结果，某种程度的保留可能很重要[5]。
许多致力于增加细胞保留的生物材料的应用可能会改变移植细胞的旁分泌输出，有望达到提高治疗效果的目的。
当细胞产物的旁分泌输出固定且不变时，很可能存在移植细胞的“阈值剂量”，一旦达到，细胞数量的进一步增加就不再需要。移植结果取决于增加对更强的旁分泌细胞产物的暴露，而不是简单地增加保留的细胞数量。因此，在保留少量细胞后，高效力的旁分泌产物将引起心脏功能的特定改善，而低效力的细胞产物仅在保留大量细胞后才会引起相同的反应。
在未来的几年里，这些观察很可能会在指导该领域的进展中发挥重要作用，因为它们定义了如何以及何时对患者进行细胞治疗。
图片来自文献6
随着新的细胞重编程技术的出现，一些研究小组已经专注于通过用来源于诱导多能干细胞的新心肌细胞直接替换丢失的心肌细胞来恢复心脏功能。与基于旁分泌的疗法不同，这种策略使成功植入的心肌细胞与原有功能性心肌细胞保持着长期的内在联系。
尽管取得了这些进展，但该领域仍在努力解决与诱导多能干细胞（iPSC）衍生心肌细胞成熟有关的问题。
细胞治疗心脏病何时进入新阶段？
过去二十年来，随着人们对心脏研究的深入，对其机制有了更深的了解。外源性成体和多能细胞可以刺激心肌修复，但作用仍然是有限的。由于旁分泌因子具有许多与母体细胞相似的效果，因而成为了近年来的研究工作主要方向，例如许多研究集中在细胞分泌的外囊泡或这些小泡分泌特定因子等。
另一种策略，诸如活细胞给药仍将发挥疤痕替代作用，不过这些产品的可行性需要建立在一个强大的安全基础之上。未来，随着活细胞给药以及基于细胞的旁分泌治疗取得进展，两者的相互作用也将进一步被阐明，细胞治疗心脏病也有望进入下一个全新阶段。
参考文献
1. State-of-play for cellular therapies in cardiac repair and regeneration
https://doi.org/10.1002/stem.3446
https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/stem.3446
2.Raval AN, Cook TD, Duckers HJ, Johnston PV, Traverse JH, Abraham WT, Altman PA, Pepine CJ. The CardiAMP Heart Failure trial: A randomized controlled pivotal trial of high-dose autologous bone marrow mononuclear cells using the CardiAMP cell therapy system in patients with post-myocardial infarction heart failure: Trial rationale and study design. Am Heart J. 2018 Jul;201:141-148. doi: 10.1016/j.ahj.2018.03.016. Epub 2018 Apr 3. PMID: 29803986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29803986/
3. Velagapudi P, Turagam M, Kolte D, Khera S, Hyder O, Gordon P, Aronow HD, Leopold J, Abbott JD. Intramyocardial autologous CD34+ cell therapy for refractory angina: A meta-analysis of randomized controlled trials. Cardiovasc Revasc Med. 2019 Mar;20(3):215-219. doi: 10.1016/j.carrev.2018.05.018. Epub 2018 Jun 5. PMID: 29908826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29908826/
4. Henry TD, Losordo DW, Traverse JH, Schatz RA, Jolicoeur EM, Schaer GL, Clare R, Chiswell K, White CJ, Fortuin FD, Kereiakes DJ, Zeiher AM, Sherman W, Hunt AS, Povsic TJ. Autologous CD34+ cell therapy improves exercise capacity, angina frequency and reduces mortality in no-option refractory angina: a patient-level pooled analysis of randomized double-blinded trials. Eur Heart J. 2018 Jun 14;39(23):2208-2216. doi: 10.1093/eurheartj/ehx764. PMID: 29315376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29315376/
5. Davis DR. The Cell Engraftment Hypothesis of Cardiac Repair. Curr Stem Cell Res Ther. 2020;15(8):711-722. doi: 10.2174/1574888X15666200206103005. PMID: 32026785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32026785/
6. Burridge PW, Keller G, Gold JD, Wu JC. Production of de novo cardiomyocytes: human pluripotent stem cell differentiation and direct reprogramming. Cell Stem Cell. 2012 Jan 6;10(1):16-28. doi: 10.1016/j.stem.2011.12.013. PMID: 22226352; PMCID: PMC3255078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226352/
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