陈根：CAR-T叠加TCR-T，或可有效对抗肿瘤

文|陈根

CAR-T（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy），即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法。这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得了不菲成就。

目前已获批的CAR-T产品和绝大多数CAR-T临床试验，都是通过基因工程技术，在体外对患者T细胞进行改造，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞，然后再经过扩增、纯化，检测CAR-T细胞的质量并灌输回患者体内，从而在患者体内形成特异性的长效抗肿瘤机制。

虽然CAR-T疗法已经取得显著进展，但其对实体瘤的作用仍然比较有限，例如黑色素瘤患者就无法从CAR-T疗法中受益。针对这一问题，近日，美国托马斯·杰斐逊大学的的研究人员发现，CAR-T细胞想要在黑色素瘤中起作用，需要肿瘤有着更高的抗原水平。

抗原是来自感染源或肿瘤细胞的蛋白质，往往被健康的T细胞识别为外来危险入侵者。当病毒、细菌或其它的有害人体的细胞入侵时，T细胞就会竭尽全力构建免疫屏障，对抗抗原，以消灭入侵者。

在该研究中，研究人员设计了针对高分子量黑色素瘤相关抗原HMW-MAA的CAR，并评估了CD8+ CAR- t细胞释放细胞溶解颗粒和杀死表达不同水平HMW-MAA的组织源性黑色素瘤细胞的能力。

结果显示，CAR-T细胞能有效地杀死高水平HMW-MAA的黑色素瘤细胞，但不能杀死低水平HMW-MAA的黑色素瘤细胞。同样的黑色素瘤细胞，其刺激肽- mhc配体水平显著降低，也容易被编码肽- mhc配体特异性的α，β-TCR基因的T细胞所裂解。

这些事实都表明，与TCR相比，需要更高水平的靶向分子来参与更多的CARs，从而诱导高效的细胞溶解颗粒释放并破坏黑色素瘤细胞。而CAR-T细胞与TCR-T细胞最大的区别在于前者不受MHC限制，只要结合域与靶抗原结合即可激活T细胞功能。

为此，研究人员设计了一批TCR-T细胞，结果发现即使TCR-T细胞靶标的抗原水平很低，甚至远远低于CAR-T细胞能识别抗原的临界点水平，仍然能够起到杀灭黑色素瘤的作用。

未来，了解控制CAR与TCR介导反应激活阈值的分子机制的差异，或有助于提高CAR-T细胞消除靶向分子水平低的实体肿瘤所需的效率。