图片: 千图网/Pexels | 撰稿: 医伴旅内容团队
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胃癌在我国是一种高发致死的癌症，在临床上，根据HER2的指标来选择相应敏感的靶向药物治疗，需要多吃一些富含维生素的新鲜蔬菜、水果，术后除了进行化疗之外，还可以选用赫赛汀等靶向药物进行治疗。除此之外，还有其他治疗选择吗？今天我们就来了解一下，一线治疗晚期HER2阳性胃癌患者的最新进展。INTEGA是一项随机、对照、2期试验，评估了伊匹木单抗/FOLFOX+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性胃/胃食管结合部癌患者的疗效。所有患者按照1:1的比例随机分成两组，一组（N=44）接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗，然后接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗继续治疗；另一组（N=44）接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX。主要入组标准：不可切除局晚期或转移性胃/胃食管结合部癌；未经系统治疗；ECOG PS 0或1；排除明确HER2阴性患者。分层因素：手术史（是 vs.否）；HER 3+ vs. HER 2+/ISH+。该试验的主要终点为总生存期（OS）（12个月，48个月），次要终点为安全性和耐受性、PFS（无进展生存期）、ORR（客观缓解率）、生活质量、转化研究（第一个治疗周期结束后采集活检样本）。FOLFOX+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗将12个月OS率提高到70%。伊匹木单抗/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组和FOLFOX/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组的中位OS分别为16.4个月和21.8个月，中位PFS分别为3.2个月和10.7个月。
两组患者安全性≥3级不良事件（AEs）发生率相近。≥3级AEs发生率：FOLFOX/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组为81 %; 伊匹木单抗/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组为 82%；FOLFOX/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组的生活质量（QLQ C30）在治疗后的前8周内有显著的改善。
液体活检分析显示，ctDNA是一种预测疗效和HER2突变的生物标志物，高ctDNA负荷与较短的生存期（OS/PFS）相关；ctDNA负荷与曲妥珠单抗治疗导致的HER2突变相关。与TOGA方案相比，曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX方案显示出良好的疗效。ZW25（Zanidatamab）+化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌：ZW25是一种基于HER2靶点的双特异性抗体，同时具有曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的HER2结合特征。在一项关于ZW25的多中心、开放标签、2期研究中，评估了ZW25联合化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌患者的疗效。所有患者被随机分成三组，第一组（N=14）接受ZW25+CAPOX（21天/周期），剂量为：ZW25 30mg/kg或静脉注射1800/2400mg （每3个周期的第1天）；第二组（N=2）接受ZW25+FP（21天/周期），剂量为：ZW25 30mg/kg或静脉注射1800/2400mg （每3个周期的第1天）；第三组（N=20）接受ZW25+FP（28天/周期），剂量为：ZW25 20mg/kg或静脉注射1200/1600mg （每2个周期的第1、15天），mFOLFOX6-1或-2，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要入选标准：不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃食管腺癌；未经HER2靶向治疗；ECOG评分0或1；6个月内未接受新辅助/辅助治疗。该试验的主要终点为安全性和ORR（客观缓解率），次要终点为ORR、安全性、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）和PFS（无进展生存期）。数据截止时间为2021 年7月 28 日，研究结果显示：ZW25联合化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌安全有效。ZW25+CAPOX方案治疗后，患者获益最显著，ORR达92%, DCR达100%,中位DOR未达到。
常见的TRAEs包括：腹泻(9%)，急性肾损伤 (6%)，低钾血症(6%)。未观察到(≥3级)输液相关反应或心脏毒性事件。ZW25联合化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌ORR达75%。基于此，一项ZW25联合化疗±PD-1 抑制剂治疗胃食管腺癌的随机对照III期研究(HERIZON-GEA-01)即将开始招募患者。DisTinGuish是一项多中心、开放标签、2a期研究，评估了DKN-01（DKK1抑制剂）+替雷利珠单抗+化疗一线治疗胃食管腺癌患者的疗效。所有患者接受DKN-01+替雷利珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨，剂量为：DKN-01 300 mg（第1、15天），静脉注射；替雷利珠单抗 200 mg（第1天）静脉注射; 奥沙利铂130 mg/m2 （第1天）;卡培他滨 1000 mg/m2（第1-15天），直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要入选标准：晚期胃/胃食管结合部癌；具有可测量病灶；未经系统治疗；ECOG PS 0或1；6个月内未接受新辅助/辅助治疗。分层因素：DKK1 表达(高 H-score ≥35 vs. 低 H-score < 35 )。该试验的主要终点为ORR（客观缓解率），次要终点为DOR（缓解持续时间）、DCR（疾病控制率）、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）。DKK1可调控Wnt和Akt信号传导；DKK1通过下调NK细胞的功能和增强MDSC的活性来发挥抑制抗肿瘤免疫的功能；肿瘤细胞分泌的DKK1促进增殖、转移和血管生成;DKN-01是靶向DKK1的lgG4抗体，与DKK1结合可抑制DKK1介导的生物事件，促进肿瘤细胞凋亡。
研究结果显示：DKN-01+替雷利珠单抗+化疗一线治疗胃食管腺癌ORR可达68.2%。在所有接受一个完整治疗周期的患者中，ORR达68.2%。高表达DKK1患者的ORR为90%,低表达DKK1患者的ORR为55.6%。患者对该组合疗法的应答和肿瘤的PD-L1表达水平无关。即使PD-L1 CPS <5,而DKK1高度表达的患者，ORR可达到100%。
结论：DKN-01+替雷利珠单抗+化疗一线治疗胃食管腺癌ORR可达68.2%。肿瘤高度表达DKK1的患者ORR更高，疗效应答和肿瘤PD-L1表达水平无关。
