免疫抗癌针PD1起不起效的理论解释
趁着大家的热情，今天再来说道说道。
上篇文章说的是实操，今天来说说理论。
不管已经上市的PD1号称多么神奇，比如称为“抗癌神针”，但有一个不可否认的事实：除了霍奇金淋巴瘤等少数血液类瘤，绝大多数实体瘤，PD1有效率不高。能达到30%以上有效的肿瘤，即属于幸运瘤种。
PD1使用中的特殊情况不少，有PD1幸运高效基因突变，有PD1低效基因突变，有PD1先天耐药基因突变，也有PD1爆发进展基因突变。
其实，打PD1抗体，能不能起效，除了常用的三个指标，PD-L1表达，MSI和TMB，肿瘤内环境更加重要。
先来看看两位腺泡肉瘤病友的内环境免疫检测结果，可引起相关思考：
从PD1的角度，可把肿瘤内环境分成四种情况：
1）肿瘤里有很多免疫细胞，叫热肿瘤，同时PD-L1表达阳性。
2）肿瘤里很少或者根本没有免疫细胞，叫冷肿瘤，但是PD-L1表达阳性。
3）肿瘤里有很多免疫细胞，是热肿瘤，可是，PD-L1表达是阴性的。
4）肿瘤里既没有免疫细胞，PD-L1表达又是阴性。
第一种情况，热肿瘤+PD-L1阳性。肯定可以上PD1单抗针，但往往这样的病友中，也有起效极慢的，甚至不起效的。这是怎么回事？
文献上解释说，注射PD1单抗后，人体免疫T细胞上的PD1蛋白被PD1单抗结合后，还没去杀肿瘤细胞，就被巨噬细胞误认为是异物给吞食了。甚至，巨噬细胞直接吞食PD1单抗蛋白分子的显微镜放大视频，据说也被科学家拍摄制作呈现出来了。
PD1单抗这么贵，巨噬细胞吞的是钱啊，好心痛吧？！
国产PD1单抗中，百济神州宣传说，他的PD1单抗，在设计分子结构时，Fc段，特别设计力图避开这个吞食，所以ORR率特别高。还是先等批准上市后，到时检验是吹还是真。
第二种情况，冷肿瘤+PD-L1阳性，单用PD1很难起效，因为肿瘤里面根本没有免疫细胞，需要先催热肿瘤，让免疫细胞进入肿瘤内部。
这种情况，通常就考虑PD1联合增敏剂，比如，乐伐替尼，能抑制肿瘤血管的乱长，帮助免疫细胞顺利进入某些类型的肿瘤。
第三种情形，热肿瘤+PD-L1阴性，肿瘤里面有大量免疫细胞却不对肿瘤发起攻击，PD-L1又是阴性，这说明，肿瘤对免疫细胞的抑制，不是通过PD1/PD-L1通路，而是其他免疫抑制方式，这就需要寻找新的免疫抑制分子机制，研制新的单抗。
这种情形下，有少数肿瘤类型，双单抗起奇效，肺癌、肾癌和多形性未分化肉瘤中，例子不少。伊匹木单抗，甚至IDO抑制剂，也是可能的通路选项。但据说，S15分子才是大多数实体瘤中最主要的免疫逃逸通路，今年估计医学界会有新成果，目前研究中ing......
第四种情形，冷肿瘤+PD-L1阴性，PD1无论单用还是联合乐伐，都难起效，需要溶瘤病毒等基因疗法来破解，或者肿瘤催热外加相应的免疫单抗。
PD1的有效率提高，是一个医学界正在努力的课题，这些理论解释，仍属于初级阶段，还需不断的修正和充实。
嘉和生物的PD1（二期临床中），与亚盛医药的APG-115联用协同，力图提高PD1的有效率：
创新药物MDM2-p53抑制剂APG-115，与杰诺PD1单抗，联合使用，在临床前阶段的研究，有突破和惊喜：
APG-115治疗导致T细胞活化增加和T细胞中细胞因子释放增加；
肿瘤浸润中的细胞毒CD8 + T细胞显著增加；
及肿瘤浸润性NK细胞及M1巨噬细胞增加，
以及M2巨噬细胞减少。
可以看到，临床前阶段（人体外，试验器皿和动物身上），能将冷肿瘤催成热肿瘤。
方向正确，关键是人体上 效果会怎样，副作用会怎样。
如果成功，则非常适合上面说的四种情形中的第二种情况。