不懂靶向药？不要紧 看过来

肿瘤治疗的传统老三样，手术放疗和化疗，因临床实操次数很多，中国医生无论经验还是技术，丢外国医生几条街，但在近年兴起的靶向药治疗、免疫疗法、基因疗法等新技术方面，中国被美国拉下至少一二十年的水平。

35种国外已经上市而国内还没引进的靶向药，是中外肿瘤靶向治疗水平差距的最重要原因之一，也是走私抗癌药的药贩子疯狂倒卖的社会大背景。救命药，再贵也得咬牙筹款去买，至于因流通过程缺失药监部门检验监管，而遇上假药，虽痛恨却无奈。借助港澳与美欧新药同步的优势，先人一步，尝试新药，或者利用印度法律 允许仿制而获得正版药的三折价甚至一折价，尝试印度仿制药，从而减轻甚至有幸治愈，比起那些在境内北上南下 到处求医问诊，终因境内缺药，效果不佳却折腾费用不少，还是要强N倍不止吧，这也是华哥成立病友微信群进行交流的着眼点之一。

在这种半开放半封闭半走私的背景下，靶向药，你真的懂了么？尤其肉瘤病友，向肺癌肾癌等大癌种“借药”跨适应症使用，牵涉无数技术问题需要有人作答。今天华哥来帮你理一理：

1、靶向药的分类

“抗血管新生类靶向药”，这是一大类，它的原理：阻止血管内皮生长因子的形成。肿瘤长在人体，分裂复制 新陈代谢，需要血管供应营养，才能长大，供血系统生长受抑制，营养供给不足，将导致肿瘤细胞分裂减慢甚至停止。

这类靶向药的选用，不需要做基因检测，因为目前医学界对于哪种基因突变选哪种抗血管类靶向药，并没有研究清楚，只能盲试，比如数百名晚期软组织肉瘤试用帕唑帕尼，约9%的人，肿瘤明显缩小，安罗替尼对腺泡肉瘤有46.2%的ORR率，这跟患者的哪种基因突变相关，无人知道。

对腺泡肉瘤来讲，如果不考虑经济因素和获取正版药的难度，盲试抗血管类靶向药的顺序应为：

西地尼布 >安罗替尼 >帕唑帕尼 >阿帕替尼 >舒尼替尼 >卡博替尼 >阿西替尼

首选西地尼布，是因为数据显示它的ORR率（肿瘤缩小三成以上的概率）很高，且副作用小，在外国，被儿童腺泡肉瘤普遍采用。西地尼布很贵且在中国没上市（有群友吃原料药，效果差太远）

印版帕唑帕尼（中国国内叫培唑帕尼），因为比安罗替尼便宜三分之二，且与欧美正版帕唑帕尼是同一公司（诺华公司），也是印度仿制药中的特例，往往在实际中，成为首选。

在抗血管类靶向药之间的轮换（这个耐药了，我换那个），有个好处：就是仍然不需要基因检测。劣势是：越轮换，耐药时间越短，从接近一年的时间 缩成两三个月 最后一两周就耐药了。至于一种靶向药还没有耐药，就换另一种靶向药，然后到一定时间，又换一次，这种做法，在华哥看来，纯属瞎搞。

另外，这类靶向药，对手术伤口有妨碍，手术前和手术后 都需要充份的停药时间，否则抗血管靶向药易造成伤口溃烂，参见上篇文章《治疗路上有很多大坑等着你，你掉进了哪个坑？》

“激酶抑制剂类靶向药”，这是另一大类，基本是肿瘤病跨界用药，它是分子生物学的原理，抑制肿瘤对某种或多种特征氨基酸的获得。

这类药的选用，需要基因检测，只要驱动基因突变是一样的，不同的癌症病人可以用同一种药，俗称为跨癌种用药，因此这类药，就非常多，肺癌 胃癌 乳腺癌 肝癌 肾癌。。。。。。在基因检测结果的基础上，相互借药，不再以原发灶所在的器官 如肺癌肝癌来区分用药，而是按基因突变把病人归类用药（称 靶向药的精准医疗）

这类药，对伤口的恢复也有妨碍，但相比上一种，要明显小很多。

这类药，在肺癌上 出现了用A药对付A基因突变，耐药了，测基因突变，又找到了B基因突变，再选B药，一段时间后，又耐药了又测再换链条越来越长，药企开发的靶向药越来越多，患者在一代药 换二代药再换三代药的过程中，总生存期得到延长。

软组织肉瘤，相比那些大癌种，人数少，市场小，药企研发相对少，抗血管类靶向药耐药后，做基因检测，能找到基因突变的（人数）比例不高，而即使找到了基因突变，又能找到现有的药能与之对应上的（称对靶），更是凤毛麟角。

60几种软组织肉瘤和八种骨肉瘤合在一起，在基因检测公司那里做基因检测找药的记录里，可以看到，只有14种有效的基因突变（指 有药的突变），包括国外药，篇幅所限，不详列，如需要，跟本人联系：（NI1提前终止突变，mTOR抑制剂 依维莫司的概率相对稍高）

基因检测，对于腺泡状软组织肉瘤寻找靶向药的指导意义，目前看，不高，不象肺癌那些大癌种那样高效，且mTOR和MET 在基因的通道图里，都是中间的，很容易被肿瘤绕开（很快旁路通了，就耐药了）。

抗血管靶向药全耐药，且PD1又无效的腺泡肉瘤病友，除局部手术处理外，化疗不敏感，被逼向这路，真艰难。

所以，用靶向药前，要不要做基因检测，至此，你就全懂了。盲试乱吃要反对，豪华版基因检测也不可取，花大钱没找到药的情况太普遍。同时，还应指出：目前国内的基因检测机构，缺乏有效的监管，十分混乱，检测本身不靠谱，检测报告不严谨。基因突变是非常复杂的，同一个基因在不同位点、不同形式的突变、在不同癌种中，有可能代表着不同的含义，盲目根据基因检测报告上提示的靶向药，直接尝试，有时是很危险的。

当然，靶向药，往往两种兼而有之，即有抗血管新生，又有激酶靶点抑制，上海六院胡海燕主任在群里随手给出的三种药物靶点丰度表：

上面是说一般规则，对于那些有专门针对性药物的肉瘤类型，当然首选专门药物，比如恶性胃肠道间质瘤，选格列卫（甲磺酸伊马替尼），晚期脂肪肉瘤，选艾日布林。平滑肌肉瘤，选曲贝替定Yondelis专药化疗等。

另外，需要强调的是，靶向药是后置于化疗的，适用于晚期有转移灶的肉瘤，对化疗敏感的肉瘤，尤其是I期II期的病友，一上来就选靶向药，不但伦理关过不了，而且整体上看，是得不偿失。

2、靶向药是否耐药，金标准是CT、MRI等影像学

血液中的肿瘤标志物，对于腺泡肉瘤患者，经常是在正常范围里，即使极晚期，这是与肝癌肺癌等大癌种不同的地方（参见上篇文章《治疗路上有很多大坑等着你，你掉进了哪个坑？》

不做CT、MRI检查对比，而是依据体感和症状来决定换靶向药，是非常错误的。“我头白又变黑了“，”我例假又来了”，等等，有时候是正常波动，不是提示药物耐药，当然有时是遇到了假药，原本还可以从现有的靶向药获得更长的收益，仓促更换靶向药，导致很快就穷尽有限的治疗手段，陷入被动的局面。一年内换了五种以上靶向药的腺泡病友，需要反省。过早穷尽了所有已上市靶向药，化疗又不敏感，基因检测找激酶类靶向药又是小概率运气，下一步，该怎么办？

3、手术后立即使用靶向药 颇多争议

除了上述伤口妨碍方面的考虑，还有技术上的原因：手术减瘤后，人体有一个适应过程，肿瘤亦然，往往发现手术后肿瘤转移灶的进展，有一个突然停滞/变缓的时段，不同体质的人，这个时段的长短有异。

不只是肉瘤，其他大癌种上，术后用靶向药，争议颇大，除了HER2阳性的乳腺癌，手术后会常规推荐赫赛汀联合化疗用于术后的巩固治疗，其他实体瘤手术后，即使对应了合适的靶向药，也不做常规推荐。易瑞沙、特罗凯、凯美钠、AZD9291等EGFR抑制剂用于早中期肺癌手术后的巩固治疗、赫赛汀用于HER2阳性的早中期胃癌手术后的巩固治疗、爱必妥或者贝伐用于早中期结直肠癌的巩固治疗，均因无大数据支持，被普遍认为不能延长总生存期，却过早地承受了副作用和巨大的经济支出，引广泛争议。

即使中高危肾癌患者，手术后接受索坦的巩固治疗，欧盟药监局已经拒绝批准；而美国药监局虽然批准，但专家委员会投票，50%赞成+50%反对，争议极大。

4、靶向药的确是维持式治疗，但有少部份人临床治愈

一般认为，靶向药是一种维持性治疗，迟早会耐药。证据很多：第一代EGFR靶向药，易瑞沙、特罗凯、凯美钠，平均时间大约也就9-11个月；第一代ALK抑制剂，克唑替尼，平均时间不超过1年；绝大多数抗血管新生类小分子靶向药，乐伐替尼、卡博替尼、安罗替尼、舒尼替尼、索拉菲尼、瑞戈非尼等，治疗肠癌、肝癌、肾癌、软组织肉瘤、肺腺癌等，平均时间，在3个月到一两年左右。

但是，也不能否认，有少部份幸运者被靶向药临床治愈，尤其靶向药联合搭配的时候。比如那个著名的达拉菲尼联合司美替尼，治疗晚期恶性黑色素的临床试验：

162名BRAF突变的晚期恶黑入组，随机对照，分成3组：1组仅接受达拉菲尼150mg 每天2次治疗（D组），1组接受达拉菲尼150mg 每天2次+曲美替尼1mg 每天1次 （D+T 150/1组）， 1组接受达拉非尼150mg 每天2次+曲美替尼 2mg 每天1次（D+T 150/2组）。D组如果耐药后，允许交叉到D+T组，随访5年。

有效率和副作用，就略过，不是本文重点，看红圈中的那两条曲线：

接受双靶向药治疗的患者，在4年和5年的时候，均有9%（D+T150/1组）或13%（D+T150/2组）无疾病复发进展，曲线表现为一条拖尾的长长的水平线。

总生存曲线也同样，4年和5年的时候，均有33%还活着，有非常小比例的患者疗效保持了4年，后续不再下掉。

达拉菲尼+曲美替尼治疗，让10%左右的患者，疗效保持了5年一直没有复发和进展，让生存曲线出现了长长的平台期，这就是靶向药中的幸运者。

如果临床治愈的标准是十年，这10%的患者生存曲线已经水平，他们中的大多数人有望临床治愈。