脑淀粉样血管病相关炎症两例分析
脑淀粉样血管病相关炎症 (CAA-ri) 是血管壁对β-淀粉样蛋白 (Aβ) 炎症反应而导致的疾病, 临床主要表现为认知功能障碍伴局灶性神经系统症状, 如头痛、癫发作和脑卒中样发作等。大多数脑淀粉样血管病相关炎症患者对免疫调节治疗有效,临床症状和影像学病灶均有所改善。目前, 国内相关文献报道较少,临床医师对疾病认识不足, 诊断方法有限。解放军总医院第六医学中心2017年2月至2018年2月诊断与治疗2例老年女性脑淀粉样血管病相关炎症患者, 总结其临床表现、辅助检查、诊断与治疗、预后等特点, 并复习相关文献, 以期提高临床的诊断与治疗水平。
临床资料
例1女性, 75岁,主因记忆力减退1年余、行走不稳5个月, 呈进行性加重3个月, 于2017年2月20日入院。
患者1年余前 (2016年初) 无明显诱因出现记忆力减退, 表现为记不起家人和朋友姓名, 找不到物品等, 无头晕、头痛, 无肢体麻木、肌力减弱,未予重视;5个月前 (2016年9月) 无明显诱因出现行走不稳, 步基变小, 偶有跌倒, 无其他伴随症状, 未予重视;症状进行性加重, 3个月前 (2016年11月) 出现日常生活活动能力明显下降,穿衣、如厕等需在他人帮助下完成, 无其他伴随症状。
患者自发病以来, 精神、睡眠可, 饮食正常, 大小便正常, 体重未见明显变化。既往高血压病史40年, 血压最高达170/100 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa) , 长期服用坎地沙坦8 mg/d和美托洛尔47.50 mg/d, 血压控制良好;个人史及家族史无特殊。
入院后体格检查:神志清楚, 语言流利, 记忆力、计算力、理解力和定向力较差, 脑神经检查未见明显异常;左侧肢体肌力5级, 右侧5-级, 肌张力正常;双侧痛温觉、震动觉对称存在, 双侧指鼻试验和快复轮替动作稳准, 左侧跟-膝-胫试验欠稳准, 右侧正常, 左侧膝反射、踝反射减弱,右侧正常;双侧Babinski征、Chaddock征阳性。实验室检查:血常规, 血液生化, 甲状腺功能试验, 血清C-反应蛋白 (CRP) , 抗核抗体(ANA) 谱、抗中性粒细胞胞质抗体 (ANCA) 和抗心磷脂抗体 (ACA) , 免疫球蛋白IgG、IgA和IgM以及补体C4, 血清免疫球蛋白κ轻链和λ轻链, 尿液免疫球蛋白κ轻链和λ轻链, 血清肿瘤标志物、维生素B12和叶酸均于正常值范围, 补体C3 1530 mg/L (790～1520 mg/L) ;腰椎穿刺脑脊液检查压力180 mm H2O(1 mm H2O=9.81×10-3kPa, 80～180 mmH2O) , 白细胞计数4×106/L[ (0～4) ×106/L], 蛋白定量为988 mg/L (150～450 mg/L) , 葡萄糖、氯化物均于正常值范围, 寡克隆区带 (OB) 阴性, IgG指数1.19(<0.70) , 副肿瘤综合征 (PNS) 相关抗体阴性, β-淀粉样蛋白42 (Aβ42) 414.56 pg/ml(567～1027 pg/ml) 和β-淀粉样蛋白40 (Aβ40) 71.54 pg/ml (138～244pg/ml) 。基因检测显示, 载脂蛋白E (ApoE) 基因型为ε3/ε3型。简易智能状态检查量表 (MMSE) 评分9分, 蒙特利尔认知评价量表(MoCA) 评分5分。
影像学检查:头部MRI显示, 脑内可见多发异常信号影, 尤以顶枕叶病灶显著, 可见额颞顶枕叶皮质下白质片状长T1、长T2信号影;增强扫描大脑半球、小脑半球和脑沟可见多发异常强化征象;磁敏感加权成像 (SWI) 显示, 皮质和皮质下散在点状低信号影 (图1) 。MRA显示, 颅内动脉粥样硬化性狭窄。MRV未见明显异常。临床诊断为脑淀粉样血管病相关炎症, 予以甲泼尼龙500 mg/d (×3 d) 静脉滴注冲击治疗, 此后每3天剂量减半, 减量至40 mg/d静脉滴注后改为序贯口服, 每周减量4 mg/d直至停药。
患者共住院26 d, 出院时病情明显好转, 记忆力减退、行走不稳及穿衣、洗漱、如厕等日常生活活动能力较前明显改善;MMSE评分17分, MoCA评分9分;复查MRI显示, 右侧顶枕叶异常信号影较前缩小, 增强扫描未见明显强化征象, SWI可见散在点状低信号影 (图2) 。出院后定期随访, 记忆力较出院时稍下降, 步态未见异常。
例2女性, 80岁,主因行走困难、肢体抖动伴精神行为异常1月余, 于2017年11月13日入院。
患者1月余前 (2017年10月初) 无明显诱因出现行走困难, 表现为慌张步态、小碎步, 易向前跌倒, 伴右侧肢体不自主抖动,持物、用力时显著, 症状进行性加重, 进展为不能独立行走, 偶有尿失禁, 无头晕、头痛等其他伴随症状;此后家属发现其语言减少, 记忆力明显下降, 出现胡言乱语、精神行为异常等。
患者自发病以来, 睡眠、饮食正常, 小便正常, 需药物辅助排便, 体重无明显变化。既往高血压病史10余年, 血压最高170/95 mmHg, 规律服用硝苯地平30 mg/d和奥美沙坦20mg/d, 血压控制良好;2007年曾行嗜铬细胞瘤切除术, 术后恢复良好;个人史及家族史无特殊。入院后体格检查:神志清楚, 语言流利, 记忆力、计算力、理解力和定向力较差;双耳听力下降, 双侧Rinne试验气导大于骨导, Weber试验居中, 余脑神经检查未见明显异常;双侧肌力5-级,右侧肌张力增高, 尤其右上肢呈齿轮状, 左侧肌张力正常;右侧指鼻试验和跟-膝-胫试验欠稳准, Romberg征不能配合;双侧痛温觉和震动觉对称存在;双侧肱二头肌、肱三头肌、膝腱、跟腱反射减弱;双侧Hoffmann征、Babinski征、Chaddock征阴性。实验室检查:血常规, 血液生化, 甲状腺功能试验、血清C-反应蛋白, 抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体、抗双链DNA (dsDNA) 抗体、抗干燥综合征A型和B型抗体 (SSA和SSB) 、抗核糖核蛋白 (RNP) 抗体, 血清肿瘤标志物、维生素B12和叶酸均正常;腰椎穿刺脑脊液检查压力为150 mm H2O, 白细胞计数为4×106/L,蛋白定量为975 mg/L, 葡萄糖、氯化物均于正常值范围, 寡克隆区带呈阴性, IgG指数于正常值范围, 副肿瘤综合征相关抗体呈阴性, Aβ42170.30 pg/ml。
基因检测显示, ApoE基因型为ε3/ε4型。MMSE评分12分, MoCA评分4分, 躯体生活自理量表 (PSMS) 评分23分, 工具性日常生活活动能力量表 (IADL) 评分31分。影像学检查:头部MRI显示, 颅内多发皮质下白质长T1、长T2异常信号影;增强扫描软脑膜、蛛网膜可见广泛强化征象, 考虑淀粉样变性可能;SWI显示, 皮质和皮质下多发点状低信号影, 考虑微出血灶 (图3) 。
MRA显示, 颅内动脉粥样硬化性狭窄, 右侧颈内动脉海绵窦段纤细、狭窄。MRV未见异常。临床诊断为脑淀粉样血管病相关炎症, 予甲泼尼龙1000 mg/d (×3 d) 静脉滴注冲击治疗, 此后每3天剂量减半, 减量至40 mg/d静脉滴注后改为序贯口服, 每周减量4 mg/d直至停药。患者共住院29 d, 出院时行走困难、肢体抖动较前明显缓解, 记忆力、计算力、理解力和定向力及日常生活活动能力较前明显改善;MMSE评分16分, MoCA评分11分, PSMS评分11分, IADL评分25分;
复查头部MRI显示, 颅内多发长T1、长T2异常信号影较前明显缩小, 增强扫描未见明显强化, SWI仍可见多发点状低信号影 (图4)。出院后定期随访, 病情无明显变化。
讨论
脑淀粉样血管病相关炎症是临床罕见的中枢神经系统疾病, 近年逐渐获得公认。2011年, Chung等[1]首次提出其诊断标准, 但是由于文献报道较少, 目前尚缺乏确切的发病率和患病率等流行病学资料。脑淀粉样血管病相关炎症的平均发病年龄约67岁, 较淀粉样脑血管病 (约76岁) 略低, 较原发性中枢神经系统血管炎 (约45岁) 高[2]。其发病机制目前尚不清楚, 可能与中枢神经系统对Aβ免疫反应导致的炎症反应有关, 特异性CD4+T细胞聚集于Aβ沉积处[3]和脑脊液抗Aβ抗体水平增加均倾向证实这一理论[4]。Piazza等[5]的研究显示, 与正常对照者相比, 散发性淀粉样脑血管病和多发性硬化 (MS) 复发患者脑脊液抗Aβ抗体水平无明显变化;而脑淀粉样血管病相关炎症急性期脑脊液抗Aβ抗体水平特异性升高, 且与Aβ动员直接相关, 同时总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平升高, 至临床和影像学表现缓解后, 抗Aβ抗体水平逐渐恢复至正常, 且可溶性Aβ、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平降低, 支持脑淀粉样血管病相关炎症的发病机制是特异性自身免疫反应所致, 直接由抗Aβ抗体介导。
脑淀粉样血管病相关炎症病理分型分为两种亚型, 一种为血管周围炎性细胞浸润而无明显血管破坏;一种为透壁血管炎过程, 表现为肉芽肿性炎症, 亦称为Aβ相关性血管炎 (ABRA)。有研究显示, 仅就临床表现和预后而言, 无法在这两种病理分型之间找到差异, 提示这两种病理分型代表同种疾病——脑淀粉样血管病相关炎症, 且具有相似的临床表现和病程[6]。
脑淀粉样血管病相关炎症临床表现多样, 但不具有特异性, 最常见的临床表现是快速进行性认知功能障碍。本组2例患者均出现认知功能障碍和日常生活活动能力下降, 其中例2还出现精神行为异常。Chung等[1]总结70例脑淀粉样血管病相关炎症患者的临床资料, 发现53例 (75.71%) 出现认知行为改变, 包括记忆力减退、注意力不集中、痴呆、人格和行为改变、意识错乱和意识障碍, 29例 (41.43%) 出现头痛, 22例(31.43%) 出现癫发作;较少发生全身症状, 仅5例 (7.14%) 出现发热, 局灶性神经功能缺损较为常见, 占45.71% (32/70) , 包括18例失语、12例视野缺损、12例单侧或轻偏瘫、6例小脑共济失调、5例迷走神经麻痹;78.57%(55/70) 患者出现以下2种或以上症状, 包括头痛、癫发作、精神行为异常和局灶性神经功能缺损[1]。本组2例患者均出现步态异常, 较少见诸文献报道, 可能与较广泛的白质病变有关, 也提示步态异常可以是脑淀粉样血管病相关炎症的主要临床表现。
脑淀粉样血管病相关炎症的实验室检查并未见特异性, 腰椎穿刺脑脊液检查45.24% (19/42) 患者白细胞计数增加, 71.43% (30/42) 患者蛋白定量升高[1]。近年对脑淀粉样血管病相关炎症生物学标志物的研究越来越多, 脑淀粉样血管病相关炎症患者ApoEε4等位基因携带率高达80%, 而无炎症反应的淀粉样脑血管病患者ApoEε4等位基因携带率仅5%[4,7], 提示ApoEε4等位基因可能是脑淀粉样血管病相关炎症的危险因素。Renard等[8]的研究显示, 脑脊液Aβ40可以作为淀粉样脑血管病和脑淀粉样血管病相关炎症的生物学标志物。本组有2例患者脑脊液蛋白定量均升高, Aβ42水平均下降, 提示疾病与Aβ沉积有关。亦有研究显示,抗Aβ抗体和AβPET/CT显像可以用于脑淀粉样血管病相关炎症的非侵入性诊断[9,10]。
脑淀粉样血管病相关炎症典型影像学改变是, T2WI和FLAIR成像显示的融合的脑白质异常高信号, 伴多发皮质和皮质下出血灶[11]。Corovic等[12]发现, 脑淀粉样血管病相关炎症的异常影像学改变分布较广泛, 且病变位于多个大脑区域, 包括颞叶占37.67%(55/146) 、顶叶占36.99% (54/146) 、额叶占34.25% (50/146) 、枕叶占32.88% (48/146) ;约39.73% (58/146) 患者存在双侧病灶;其中有64% (80/125) T2WI呈高信号, 69.57%(80/115) 呈强化征象, 83.33% (45/54) 存在微出血灶。本组2例患者MRI均可见片状融合的脑白质长T2异常信号, SWI可见多发皮质和皮质下微出血灶。
Kinnecom等[7]和Chung等[1]等认为, 具有典型临床表现和影像学改变时, 可不经脑组织活检术而明确诊断脑淀粉样血管病相关炎症。2016年, Auriel等[13]在Chung等[1]研究的基础上提出基于临床和影像学表现的脑淀粉样血管病相关炎症诊断标准:很可能的 (probable) 脑淀粉样血管病相关炎症, (1) 发病年龄≥40岁。(2) 急性、亚急性或慢性发病。(3) 至少具备以下1种临床症状, 即头痛、精神异常或行为改变、局灶性神经系统体征、癫 (并非直接由急性脑出血所致) 。(4) MRI显示单发或多发性脑白质高信号病灶 (皮质、皮质下或深部脑组织) , 呈非对称性并延伸至皮质下白质;且非对称性病灶并非既往脑出血所致。(5) SWI显示存在≥1处皮质或皮质下出血灶 (脑出血、脑微出血、皮质表面铁沉积) 。(6) 排除中枢神经系统肿瘤、中枢神经系统感染及其他因素。确定的 (definite)脑淀粉样血管病相关炎症符合上述所有条件以及以下病理改变, (1) 血管周围、透壁或壁内炎症反应。(2) 皮质和脑膜受累区血管存在Aβ沉积。组织病理学是诊断脑淀粉样血管病相关炎症的“金标准”, 但有研究显示, 符合很可能的脑淀粉样血管病相关炎症诊断标准的患者可以尝试经验性免疫调节治疗, 从而避免有创性脑组织活检术, 如果激素治疗3周无反应, 再考虑行脑组织活检术[1]。
脑淀粉样血管病相关炎症临床诊断困难, 应注意与以下疾病相鉴别。(1) 淀粉样脑血管病:系Aβ在皮质动脉、软脑膜动脉、小动脉和毛细血管病理性沉积所致[14], 临床以痴呆、精神症状、反复或多发性脑叶出血为主要表现;而脑淀粉样血管病相关炎症的颅内微出血灶更多, ApoEε4等位基因更常见, 脑脊液Aβ42水平更低[15]。(2) 可逆性后部白质脑病综合征 (PRES) :通常由高血压等诱发, 发病急骤, 影像学以脑后部受累常见;而影像学显示非对称性脑白质病变、颅内微出血灶以及免疫调节治疗反应良好则提示脑淀粉样血管病相关炎症的可能性大[16]。(3) 中枢神经系统血管炎:临床表现为局灶性神经功能缺损、认知功能障碍、头痛等, MRI以广泛性皮质和脑白质损害为主, 但皮质和皮质下多发微出血灶少见。(4) 中枢神经系统肿瘤:脑淀粉样血管病相关炎症无论是临床还是影像学表现均易误诊为中枢神经系统肿瘤[17] (如中枢神经系统淋巴瘤[18]、胶质瘤等) , 但SWI可见皮质和皮质下微出血灶,灌注成像 (PWI) 和磁共振波谱 (MRS) 显示脑血流量 (CBF) 减少、代谢正常。本组2例患者均符合很可能的脑淀粉样血管病相关炎症诊断标准, 予经验性免疫调节治疗2周, 临床症状明显缓解, 复查MRI提示病灶明显缩小, 遂未行脑组织活检术, 随访6个月未复发。
脑淀粉样血管病相关炎症的治疗药物主要是糖皮质激素, 其次是环磷酰胺、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯。尽管单纯应用糖皮质激素与糖皮质激素联合免疫抑制剂的结局无明显差异, 但约50%以上患者临床症状改善[6]。一项关于脑淀粉样血管病相关炎症的系统综述显示, 98例脑淀粉样血管病相关炎症患者中有85例予免疫抑制治疗, 其中57.65% (49/85) 治疗后临床症状改善, 14.12% (12/85) 无明显变化, 28.24% (24/85) 进行性恶化;13例未予免疫抑制治疗, 其中4/13例临床症状改善, 8/13例进行性恶化, 1/13例失访[6]。业已证实免疫球蛋白具有抗Aβ特性, 有文献报道, 静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 对复发的脑淀粉样血管病相关炎症患者有益, 预示免疫球蛋白可能是脑淀粉样血管病相关炎症治疗的另一种选择[19]。研究显示, 约26%患者减药或停药后出现复发或恶化, 复发时影像学可见新发病灶, 主要位于额叶, 可位于原发部位, 亦可位于其他部位;复发多见于首次发作后3个月至8年, 主要表现为轻度认知损害 (MCI) 及全脑皮质和皮质下萎缩, CT和 (或) MRI显示广泛性皮质下损害, 增强扫描无强化征象, 与血管源性水肿区域相对应, 与慢性脑叶、皮质、皮质下微出血有关[2]。对于减药或停药后病情恶化或复发的患者, 重新治疗或增加免疫调节治疗有效[1,20]。Liang等[21]报告1例具有极少微出血灶的脑淀粉样血管病相关炎症患者, 预后良好, 提示颅内微出血灶可能是预测脑淀粉样血管病相关炎症预后良好的影响因素。
目前国内关于脑淀粉样血管病相关炎症的文献报道较少, 临床医师对疾病缺乏认识, 易漏诊或误诊。该病是潜在可治愈的疾病, 对于很可能的脑淀粉样血管病相关炎症患者, 在无病理学诊断的情况下可尝试免疫调节治疗。
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文献出处：钟迪,杨天华,张勤,吴波.脑淀粉样血管病相关炎症6例临床诊治的回顾性分析[J].四川大学学报(医学版),2020,51(01):107-112.