周六绿茶：雨一直下
多灶性运动神经病 (multifocal motor neuropathy,MMN) 是一种周围神经受累的疾病实体。临床表现为慢性、非对称性远端肢体运动无力, 感觉正常或轻度受累。
电生理检查以持续性、多灶性、部分运动传导阻滞 (PMCBs) 为特点。
部分患者伴有血清抗-神经节苷脂(GM1) 抗体滴度升高。
激素治疗无效, 免疫抑制剂治疗效果良好。
MMN的发病机制尚不清楚, 多认为可能与免疫介导有关。在MMN患者血清中常出现抗-GM1或抗涎(antiasialo) -GM1抗体, 多数为IgM, 部分患者经有效治疗后抗体滴度减低, 症状改善, 支持这些抗体在发病机制中起作用的观点。
在中枢神经系统和周围神经系统的神经膜上富含GM1。周围神经GM1存在于朗飞节内或其外的髓磷脂中或在神经-肌肉接头的运动神经终板处。高浓度的抗体使朗飞节区离子通道的正常功能受到干扰。
但GM1存在的位点超出了传统的CB位点, 包括感觉系统、运动神经元、脊髓灰质和神经根。
GM1 (和GD1a) 在运动神经髓鞘中比在感觉神经髓鞘中含量更高, 这与MMN患者中运动神经选择性受累一致。
Kanda等发现抗体使BNB的完整性受损, 连接处断裂。但不清楚为何MMN患者无中枢神经系统症状。
有一些MMN患者经免疫治疗有效,但其抗-GM1抗体滴度并不高。
动物实验证实, 用有或无抗-GM1抗体的MMN患者血清均可使小鼠远端运动神经传导出现一个相似的阻断结果, 表明或是目前的检验对抗-GM1抗体不敏感, 或是血清中其他成分而不是抗-GM1抗体引起了MMN中的神经部分阻滞。
此外, 在运动神经元病(MND) 、感觉运动神经病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病 (CIDP) 或急性炎性脱髓鞘性多神经病 (GBS) 患者中, 也能发现抗-GM1抗体升高。但这些相似的抗体如何引起不同的疾病尚不清楚。
尽管局灶PMCBs的基础是脱髓鞘,但在MMN患者神经活检中, 很少证实有脱髓鞘。因为大多数文献报道的患者中病理学检查主要是腓肠神经的感觉分支活检, 多数正常或表现为很轻的轴突变性或脱髓鞘, 有时二者均有, 血管周围可有淋巴细胞浸润, 表明感觉神经亦可受累。
临近PMCBs处的运动神经活检结果显示, 脱髓鞘且常伴有洋葱球样改变, 但没有炎性细胞浸润。有时可见神经肿胀, 部分可用来解释临床观察到的神经肥厚。
MMN的电生理特点是受累运动神经持续性、多灶性部分传导阻滞 (PMCBs) 。PMCBs定义为：在缺乏异常短暂离散 (TD) 的情况下, 复合肌肉动作电位(CMAP) 的波幅和/或面积减少。
CMAP是通过刺激运动神经后测量近远端波幅之比所获得的；TD是指由近至远负相峰持续时间延长比值大于1.15。
有学者对确诊的和可能的PMCBs提出了诊断标准：确诊PMCBs, 上下肢神经CMAP波幅减少50%以上, 无异常TD；可能的PMCBs, 同上述CMAP波幅的减少但伴随TD的异常, 或CMAP减少小于10%, 但无异常TD。
提出这些严格的标准是为了避免混淆局灶性PMCBs和弥漫性脱髓鞘所致CMAP波幅的减低。应用严格的诊断标准可能会低估PMCBs的存在并可能延误一个可治疗疾病的诊治。
因此, 一些作者建议在患者有其他典型临床表现时, PMCBs不作为一条诊断MMN所必需的标准。
部分神经传导阻滞可发生在任何运动神经, 但以尺神经和正中神经常见, 很少发生在下肢神经。在PMCBs节段之外甚至在节段中, 运动传导速度多正常, 有时轻度减低, 这表明可能有局灶脱髓鞘。
另外, 患者中也可能会出现其他轻度脱髓鞘特征,包括F波潜伏期轻度延长、异常的TD等。
据报道偶有MMN患者无明显的PMCBs, 其原因可能有：过去可能存在CB, 但现在出现了运动轴索变性；CB存在的位置用常规方法很难测到；肢体近端很难证实有CB。MMN患者感觉神经检查多为正常或轻度受累。
常规血液学和生化检查除肌酸激酶常轻度增高外, 无其他特殊发现。脑脊液检查蛋白多正常或轻度升高, 寡克隆区带阴性。
血清抗体增高, 多为IgM, 包括抗-GM1抗体或少数的抗涎-GM1、GD1a或GM2抗体。而在MND、感觉运动神经病、CIDP及一部分GBS患者中抗体常为IgG形式。
这些发现表明, 抗-GM1IgM阳性者有助于MMN诊断, 但即使是阴性结果也不能除外此诊断。
MMN累及臂丛神经时, 对该部位进行MRI检查, 部分患者病变神经表现为T2加权像高信号或增强后高信号, 据此可与下运动神经元病相鉴别, 后者MRI影像正常。
MMN发病年龄多为20~75岁, 平均40岁, 男性多于女性, 男女比例为2.6~4∶1, 病程较长,可持续数年至数十年。通常是进展性起病, 但也有阶梯样和复发缓解型的报道。发病时常为不对称性, 多从一侧或两侧上肢开始, 上肢比下肢受累早且严重, 远端无力较近端显著, 肌无力和肌萎缩呈周围神经分布。
AAEM于2002年提出了MMN的诊断标准:
⑴ 确定MMN:①2条以上的运动神经分布区出现肢体无力且无客观的感觉缺失;②发病初期无广泛对称的肢体无力的病史及体征;③2条以上运动神经出现确诊CB, CB处感觉神经传导速度正常;④检测神经中至少3条感觉神经传导速度正常, 无肌张力增高、阵挛、病理征阳性、假性球麻痹中的任一体征。
⑵ 很可能MMN:2条以上运动神经出现很可能CB或1条出现很可能CB而另1条出现确诊CB。
大剂量静脉注射免疫球蛋白 (immunoglobulin, IVIg) 治疗, 对90%的MMN患者有效。
IVIg治疗1周后症状改善, 但仅可持续数周, 而必须周期性应用。
症状改善多发生在最近受累的肢体, 对以前受累的肢体效果不佳。在多中心、随机、双盲、安慰剂对照和交叉试验中证实了IVIg治疗MMN的疗效。
IVIg治疗有时会使部分神经的PMCBs减轻或恢复正常, 但对抗-GM1抗体无明显作用。
Bouche等发现肌萎缩不明显的MMN患者对IVIg治疗反应较好；肌萎缩明显的患者, 不论病程长短, IVIg治疗效果不明显。
IVIg治疗MMN, 因其费用较高且最近发现它最终并不能影响疾病过程而受限制。静脉滴注IVIg治疗的安全性较高, 偶有患者在治疗后出现头痛、无菌性脑膜炎、血栓栓塞、肾小管坏死及皮肤反应等。
在免疫抑制剂中, CTX对一部分患者有疗效, 但副作用较大, 很少单独或长期使用,且不适用于病情较轻的患者, 尤其是年轻人。
据报道在静脉给予大剂量CTX后, 随即继续给予口服CTX, 约50% MMN患者有效, 同时抗-GM1抗体水平下降。CTX治疗对症状改善较慢, 常在治疗2～5个月后显效。
病例1：多灶性运动神经病
例1：
患者男，38岁，货车司机，因“进行性四肢乏力伴肌萎缩5年余”于2015年7月16日入院。
患者5年余前出现右下肢乏力，表现为踩刹车时力弱，无肢体麻木及疼痛，无腰痛，无肉跳，在当地医院就诊时发现右侧小腿肌肉萎缩，诊断“腰椎病”，予营养神经等药物治疗症状未见好转。
3年前患者又出现左下肢无力，行走时左下肢拖拽，易绊倒，有时伴双下肢麻木及肉跳，无饮水呛咳及吞咽困难，当地医院仍按“腰椎病”治疗，症状无好转，2年前患者自觉左手不灵活，系扣子困难，并发现虎口处肌肉萎缩，症状逐渐加重，半年前自觉右手不灵活。遂到南京某医院就诊。
查颈椎、腰椎MRI示：颈椎退变，颈椎盘变性，C5-T1椎间盘轻度突出，腰椎退变，L3-5椎间盘变性伴突出。
查EMG示：多灶性运动神经损害伴传导阻滞，血清肌酸激酶：295 U/L，腰穿检查未见异常，抗核抗体系列及抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均未见异常，肿瘤标志物未见异常，叶酸、维生素B12检查未见异常。
诊断为：运动神经元病，未予特殊治疗。
遂到上海某医院查血清抗神经节苷脂GM1(IgM，IgG)抗体，血清抗神经节苷脂GQ1b(IgM，IgG)抗体均未见异常；
复查EMG示多数单神经损害，累及部分运动神经，髓鞘损害伴轴索改变，MMN可考虑。
门诊考虑：MMN，建议丙种球蛋白治疗。
患者拒绝，后给予“美卓乐8mg 1次/d”治疗5周，病情无好转，遂来我院就诊。
病程中患者饮食睡眠正常，大小便正常，近期体重无明显增减。5年前有痛风病史，自行饮食控制；否认糖尿病、高血压病病史。无家族遗传病史。
入院查体：神志清，精神可，高级神经活动检查未见异常。颅神经检查未见异常。全身深浅感觉未见明显异常。双侧胫前肌、左手第一骨间肌肌肉萎缩，左手骨间肌力弱，夹指试验阳性，右手肌力正常，双上肢近端肌力Ⅴ级。双足背屈肌肌力Ⅱ级、跖屈肌肌力Ⅳ级，双下肢近端肌力Ⅴ级。双上下肢肌张力正常。双肱二头肌、肱三头肌反射及桡骨骨膜反射(+)，基本对称。双侧膝反射、踝反射均未引出。双侧Babinski征(-)。双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验(-)。脑膜刺激征(-)。双侧直腿抬高试验(-)。心肺腹检查未见异常。
辅助检查：复查肌酸激酶163 U/L。
神经电生理学：神经传导速度(NCV)：左侧尺神经末端潜伏期延长，F波潜伏期延长；双侧胫后神经复合肌肉动作电位(CMAP)波幅降低，近端刺激出现波形离散伴波幅降低；所检感觉神经传导速度及感觉神经动作电位(SNAP)波幅正常；
EMG：双侧胫前肌、右侧腓肠肌可见纤颤、正锐波，时限增宽，波幅增高；上下肢周围神经损害(运动纤维，脱髓鞘合并轴索损害，不对称)。
肌肉活检(右侧腓肠肌)病理报告示：神经源性合并肌源性损害。
基因学结果：围绕脊髓性肌萎缩症(SMA)的致病基因SMN1检测，未见外显子7和8的纯合性缺失突变和拷贝异常；围绕脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)的致病基因雄激素受体(AR)基因(CAG)检测，重复数为18，未见异常扩增。
最终诊断：MMN。
患者拒绝丙种球蛋白治疗，住院期间予以改善循环、营养神经等对症支持治疗后，症状未见好转。(住院期间与患者沟通复查腰穿及GM1抗体，但患者及家属拒绝。)
讨论
本例患者特点为中年男性，起病隐匿，进行性加重；主要表现为缓慢进展的局限性不对称性肢体无力，持续时间5年余，受累肢体无痛性痉挛和肌束震颤，无球部受累，无客观的麻木等感觉障碍；
神经系统查体示双侧尺神经、胫神经和腓神经运动支配区受累，受累肢体的腱反射减弱或消失，未见上运动神经元体征；
神经电生理学检查示双侧胫后神经和左侧尺神经确定的传导阻滞，右侧正中神经可疑的传导阻滞，所检神经感觉传导正常。根据美国电诊断协会(AAEM)对传导阻滞的诊断标准、2010年欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际周围神经病学会(PNS)对于MMN的诊治指南，该患者符合MMN的诊断标准。
分析该病例的诊治过程，需要总结的经验教训有：
(1)患者MRI证实有颈椎病和腰椎病，但未累及脊髓，不能解释其肢体乏力伴萎缩。
(2)与进行性肌萎缩(PMA)鉴别，PMA是少见的运动神经元病的一种亚型，运动神经元变性仅限于脊髓前角细胞和脑干运动神经核，表现为下运动神经元损害的症状和体征。首发症状常为单手或双手小肌肉萎缩、无力，逐渐累及前臂、上臂及肩胛带肌群，少数病例肌萎缩可从下肢开始。
PMA和MMN在EMG上均可有广泛的失神经电位表现，但区别在于MMN可有明显的传导阻滞。
(3)肯尼迪病，是一种成年发病的X连锁隐性遗传性神经肌肉疾病，一般仅男性受累，该病进展缓慢，主要累及脑干和脊髓下运动神经元，临床表现为肢体近端肌肉和延髓支配肌肉的萎缩、无力和束颤，可伴有不完全性雄激素不敏感综合征、感觉神经和内分泌系统受累及的临床表现；电生理以广泛的慢性神经源性损害为主，多伴感觉和运动神经传导异常；基因诊断为金标准。
该例患者无痛性痉挛、震颤，无延髓部肌肉萎缩，无乳房发育等雄激素功能低下症状；EMG未见感觉系统受累，基因检测未见异常。
(4)与成年型SMA鉴别：SMA为常染色体隐性遗传病，选择性累及下运动神经元，以脊髓前角细胞为主；其中成年型发病和进展隐袭，主要表现为慢性进行性肢体近端肌无力、肌萎缩和肌束震颤，致病基因多为SMN基因。
该例患者表现为远端肢体无力和萎缩，围绕该病的致病基因检测未见异常，但仍需跟踪目前致病基因的进展。
例2：
男，32岁。因双手无力伴肌萎缩2年余入院。
患者2年前开车时无明显诱因突发右手无力，旋转不灵活，可提物，未重视及就诊，1周后好转，天气转暖后恢复正常。
1年10个月前发现右手小指屈曲，不能伸直，就诊我院，肌电图检查示双侧第5颈椎~第1胸椎节前纤维(考虑前角细胞)损害，予以观察。
半年前入冬后发现右手骨间肌萎缩，右手无力较前加重，同时出现左手无力、肌萎缩，不能握筷，气温低时症状加重。
4个月前再次就诊我科，肌电图检查同前(下肢及胸腰椎椎旁肌未见受累)。
颈椎MRI平扫+增强扫描示：颈椎顺列，生理曲度变直；第3~4颈椎、第4~5颈椎、第5~6颈椎、第6~7颈椎椎间盘稍向后膨出，其后方硬膜囊略受压；颈段脊髓信号未见明显异常。
曲颈位颈椎MRI平扫示：颈椎顺列，曲度反弓，未见下颈段硬膜囊与椎管后壁分离，部分椎体前缘毛糙、变尖，椎间隙未见变窄，T2WI序列示多个椎间盘信号减低，第3~4颈椎、第4~5颈椎、第5~6颈椎、第6~7颈椎椎间隙平面蛛网膜下腔见轻度弧形压迹；横断面示第3~4颈椎、第4~5颈椎、第5~6颈椎、第6~7颈椎椎间盘轻度向后缘膨隆，轻度压迫硬膜囊；脊髓居中、粗细均匀，其内未见信号异常。
诊断为：平山病，予营养神经、改善循环等治疗出院。
本次因患者双手无力及肌萎缩进行性加重，并出现双上肢前臂肌萎缩，日常生活不能自理，第3次就诊我院。
发病2年来双手无力症状进行性加重，不能正常屈伸，大拇指、示指伸指时不自主抖动。
查体：心肺腹未见明显异常。
神经系统查体：意识清楚，言语清晰，双上肢肌张力降低，双上肢近端肌力3级，双手肌力2级，双前臂及双手大小鱼际肌、蚓状肌萎缩；双手大拇指、示指震颤，肱二及肱三头肌反射、桡骨骨膜反射和夹纸试验均(+)。
肌电图检查示：神经源性损害，主要累及双上肢运动神经轴索，并提示存在髓鞘损害及多神经传导阻滞：
(1)运动神经传导：右侧正中神经远端潜伏期延长、波幅明显减低、传导速度正常；左侧正中神经远端潜伏期、传导速度正常，波幅减低(近端刺激点较肘段下降达76%，伴波形离散)；
右尺神经远端潜伏期正常，波幅减低(近端刺激点较腋下下降达94%，伴波形离散)，肘-腕、腋下-肘传导速度正常，近端刺激点-腋下传导速度减慢；
右桡神经远端潜伏期正常，波幅减低(近端刺激点较腋下下降达41%)，桡神经沟-腋下传导速度正常，近端刺激点-腋下传导速度减慢；左桡神经远端潜伏期正常，波幅减低(近端刺激点较腋下下降达72%，伴波形离散)，传导速度各段正常；
右肌皮神经潜伏期延长、波幅减低；左肌皮神经潜伏期、波幅正常；
双侧腓总神经远端潜伏期、波幅、传导速度正常。
(2)感觉神经传导：右侧正中神经、右侧尺神经、桡神经、双侧腓浅神经、右腓肠神经潜伏期、波幅、传导速度正常。
(3)右尺神经F波出现率降低，传导速度减慢；左正中神经F波出现率降低，传导速度稍减慢。
诊断：MMN
予营养神经、改善循环等治疗，未见明显好转。
之后的1年间患者多次就诊我科，予人免疫球蛋白0.4g/kg冲击治疗，第一次冲击治疗后复查肌电图同前；
第二次冲击治疗后复查肌电图示：神经源性损害并多神经传导阻滞，较首次冲击治疗后好转。
约2年后患者再次就诊我科，查血清抗神经节苷脂GM1抗体阴性，脑脊液细胞、生化及寡克隆区带均阴性，复查肌电图与第二次人免疫球蛋白冲击治疗后无明显改变。再次予人免疫球蛋白冲击治疗，患者自觉双手活动较前灵活。
目前仍在随访中，病情未再进展，偶有肌束颤动伴寒冷麻痹。
误诊原因分析
早期临床表现相似：
本例无感觉神经异常，以双手不对称性肌萎缩、无力为主要表现，寒冷时加重，平举双手可见震颤，下肢不受累。早期肌电图提示第5颈椎~第1胸椎前角损害，与平山病临床表现相似，接诊医师很容易误诊。
鉴别诊断水平欠缺：
平山病发病年龄较早，曲颈位MRI影像有特征性表现。
而MMN以运动神经传导阻滞为神经电生理特点，部分患者伴有抗神经节苷脂GM1抗体阳性。当患者曲颈位MRI表现不支持平山病诊断时，应考虑到MMN的可能，及时动态追踪肌电图变化。
病例2：多灶性运动神经病5例分析
5例均为男性，发病年龄28～42岁，病程7个月～5年。
临床表现：首发症状均为单肢无力，2例为左下肢无力，1例为右下肢无力，2例为右上肢无力，均为远端重于近端；3例病程长者有受累肌群不同程度的萎缩；脑神经检查均正常；感觉系统正常；5例均腱反射减弱或消失，病理征均阴性。
实验室检查：2例脑脊液蛋白高于正常，2例血清肌酸磷酸激酶(CPK)升高，5例均未行血清GM1抗体检查。
电生理检查：5例患者EMG检查在受累明显的肌肉均可见到正锐波，复合运动单位动作电位(MUAPs)时限增宽、波幅增高，不同肌肉改变程度不同；
NCV检查萎缩明显的肌肉远端有复合肌肉运动电位(CMAP)波幅下降，其中1例右正中神经F波未引出，1例左侧尺神经F波出现率低。
每例均测量双侧正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经的运动传导速度MCV，采用分段刺激后记录CMAP波幅、时限、波形的变化来判断运动神经多发传导阻滞(CB)的存在，3例在同一神经有两处以上CB，5例均有MCV减慢，SCV正常。
治疗与预后：5例患者行大剂量免疫球蛋白治疗，每日0.4g/kg静脉滴注，连用5d，2例在10d后症状明显改善，肌力由Ⅲ级提高到Ⅳ+，生活可基本自理；2例肌力提高约1级，另外1例临床症状无改善。
讨论：
MMN可发生于各年龄段，80%的患者年龄为20～50岁。
男性多于女性，男女之比达4∶1。大多起病缓慢，病程可持续数年至数十年，症状呈进行性进展，但也有可能呈阶梯式发展，偶有自然缓解过程。我们这组患者发病年龄在28～42岁，病程7个月～5年，均为男性，与文献报道相符。
MMN起病部位大多位于肢体远端，上肢重于下肢。
仅10%的患者以肢体近端为主，下肢重于上肢。
呈多灶性分布，肌无力的分布区域与单个周围神经支配范围一致，特别易影响桡神经、尺神经、正中神经。
肌萎缩在发病早期可不明显，有的患者甚至在后期亦不明显。
我们收治的5例MMN患者中2例以上肢运动无力为首发，3例以下肢受累为主。除1例外其余均为慢性病程。
临床主要以下运动神经元受累为主，电生理改变有明显的CB，2例CPK活性增高，提示肌肉损害，可能是运动神经末梢轴索变性引起局部或广泛的肌肉去神经支配，或去神经支配的肌肉因过度兴奋而痉挛有关。
一些学者利用酶联免疫吸咐方法发现某些MMN患者血清或脑脊液中存在高滴度的抗神经节苷脂抗体，尤其是抗GM1抗体，并认为它们之间可能存在特异性关系。
但一些资料显示，抗GM1抗体并不是MMN患者特有的，其他一些疾病如运动神经元病(MND)等患者血清中也存在高滴度的抗GM1抗体。
参照国外资料，我们对5例患者进行了大剂量免疫球蛋白治疗，治疗后4例有不同程度好转，尤其对急性期及临床病程早期效果更好。
临床上MMN容易误诊为CIDP或MND，需要结合临床特点，电生理检查及实验室检查综合分析，防止误诊。
MMN很少有脑神经障碍及上运动神经元受累，病程进展相对缓慢，可达数年至数十年，偶见自动缓解，肌萎缩与肌无力不成正比，受累运动功能局限于单个周围神经支配区而非脊髓节段型。
MND病程呈进行性加重，肌无力按脊髓节段分布，肌无力与肌萎缩程度成正比，MND脑神经受累多见，并可有上运动神经征象；
电生理检查MND的CMAP振幅下降为非局灶性的，肌电图为广泛的失神经改变；
MMN目前来说是一种可治性疾病，而MND尚未发现有效的治疗手段。
CIDP表现为广泛对称性的感觉、运动神经受累，双下肢起病多见。MMN的CSF中蛋白正常或轻度升高，CIDP中CSF蛋白明显升高；抗GM1抗体滴度在MMN中常有增高，而在CIDP中鲜有增高；
电生理检查中，MMN为PMCBs，可有轻度运动传导速度下降，感觉神经正常，而CIDP有明显的感觉、运动传导速度的降低，伴远端潜伏期的延长；
病理学检查都有脱髓鞘伴葱球样改变，MMN无炎性浸润，而CIDP有明显的炎性浸润。
病例3：多灶性运动神经病临床及电生理特点
11例患者中，男8例，女3例，发病年龄28～65岁，病程5个月～6年。均为慢性起病，病前1个月左右有感染史者3例。发病到确诊时间6个月者2例，1年者2例，2年者3例，2年以上者4例。
临床表现：11例患者均以肢体远端无力起病，逐步累及近端、双侧或四肢。其中以单上肢无力首发9例，单下肢无力首发2例。
神经系统查体：有9例上肢肌力下降重于下肢；9例患者为轻-中度肌肉萎缩；10例腱反射减弱。11例患者均无客观感觉障碍，2例有主观感觉障碍。
11例患者均无颅神经和上运动神经元病变的表现。
3例患者误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病，2例误诊为颈椎病，2例误诊为进行性脊肌萎缩症。
神经测定结果：本组11例患者共检测131条周围神经的MCV和(或)SCV，其中尺神经22条，正中神经22条，桡神经11条，胫神经16条，腓总神经16条，腓浅神经22条，腓肠神经22条。全部患者均检出有CB，每例存在节段性CB的神经数目为2～5条，共有54条神经存在节段性CB，其中尺神经19条，正中神经17条，胫神经9条，桡神经5条，腓总神经4条。
CB程度上肢较下肢明显，远端较近端明显，存在节段性CB的运动神经MCV不同程度下降。所有患者的感觉神经传导速度正常。
肌电图结果：受累神经支配的72块肌肉中68块肌肉的EMG可见纤颤电位、正锐波等神经源性损害。未受累神经所支配的肌肉，常规EMG未见异常。
讨 论： MMN为少见病，主要临床特点为男性多见，40岁左右发病较多，非对称性肢体无力、缓慢进展，以上肢远端为主的肢体无力，腱反射通常为斑片样减弱。病理上以运动神经纤维节段性脱髓鞘为主，不伴炎性细胞浸润，感觉神经纤维正常或轻度异常。
部分患者GM1抗体滴度升高，经免疫治疗后GM1抗体滴度下降。
CB是指神经轴索完整的情况下，由于脱髓鞘、嵌压、局部麻醉、缺血等原因导致的某个跨节段神经冲动传导受阻的电生理现象。
AAEM于2002年提出了MMN的诊断标准：
（1）确定MMN：①2条以上的运动神经分布区出现肢体无力且无客观的感觉缺失；②发病初期无广泛对称的肢体无力的病史及体征；③2条以上运动神经出现确诊CB，CB处感觉神经传导速度正常；④检测神经中至少3条感觉神经传导速度正常，无肌张力增高、阵挛、病理征阳性、假性球麻痹中的任一体征。
（2）很可能MMN：2条以上运动神经出现很可能CB或1条出现很可能CB而另1条出现确诊CB。
由于MMN是可治性疾病，经免疫治疗包括静脉输注免疫球蛋白和环磷酰胺，绝大多数患者在多年后仍保持较好的运动能力。
病例4：多灶性运动神经病临床特点分析
本组23例，男19例，女4例；发病年龄14~64岁，平均45岁；病程为1个月至12年，平均2.6年。
最初诊断：7例为多灶性运动神经病，5例为肢体无力待查，2例为CIDP，4例为周围神经病，4例为运动神经元病，1例为下运动神经元综合征。
诊断为MMN主要根据欧洲神经病学联盟提出的标准，确定诊断必须满足以下5个条件：
(1)缓慢进展或阶梯样进展的局限性不对称性肢体无力，即至少有2条神经运动支配区的受累，且持续>1个月(通常是6个月)；
(2)无客观的感觉障碍，除下肢可见轻微的震动觉异常；
(3)2条或以上运动神经出现确诊的CB；
(4)检测神经中至少3条感觉神经传导速度正常；
(5)除外上运动神经元损害的体征，无肌张力增高、阵挛、病理征阳性、假性球麻痹中的任一体征。
支持诊断：
(1)发病时主要是上肢受累；
(2)受影响肢体肌腱反射减弱或缺失；
(3)缺少颅神经受累；
(4)受影响的肢体的痛性痉挛和肌束震颤；
(5)升高的IgM抗神经节苷脂GM1抗体；
(6)MRI显示钆增强和(或)肥大的臂丛；
(7)丙种球蛋白治疗后的临床改善。
排除诊断：
(1)上运动神经元损害的体征；
(2)延髓麻痹；
(3)明显的感觉障碍；
(4)最初数周内出现弥漫性对称性无力；
(5)CSF蛋白>1g/L。
临床特点：23例患者症状分布与程度均具有双侧不对称性，无力症状多数为远段重于近端，其中9例伴有肌束颤动，18例伴有肢体肌肉萎缩；14例以上肢无力起病，7例以下肢无力发病，1例以肉跳起病，1例以肌肉萎缩发病。
颅神经检查23例患者均正常，3例有感觉障碍，表现为受累上肢尺神经支配区的麻木和浅感觉减退，15例腱反射减弱或消失，7例腱反射正常，1例腱反射略活跃。23例病理征均为阴性。
实验室检查：14例患者行血清及脑脊液GM1抗体检查，其中1例血清及脑脊液均为阳性，1例血清为阳性、脑脊液为阴性，12例血清及脑脊液均为阴性。
11例脑脊液蛋白高于正常，平均值为74mg/ml，最高者116mg/ml；12例患者血清肌酸激酶高于正常平均值，为413IU/L。
电生理检查：共检测23例患者的184条神经(正中神经46条，尺神经46条，胫神经46条，腓神经46条)，结果9例患者的20条运动神经有CB，最常见的发生部位是正中神经、尺神经和胫神经，发生CB的神经均有不同程度的MCV减慢。
23例患者中有4例患者感觉神经有异常，其中5条神经有波幅降低；5条神经SCV减慢；1条神经未引出；3条神经远段潜伏期延长，其中1条正中神经F波未引出肯定波形，1条胫神经F波潜伏期延长，1条胫神经F波出现率低。
病理学检查：4例患者进行了腓肠神经活检：1例12年病史的患者，活检可见所检感觉神经为慢性轴索脱失，再生现象不明显。1例10个月病史患者的HE和Flemming染色可见轻度脱髓鞘伴增生病变，未见炎症改变。1例1年病史患者的HE和甲苯胺蓝染色可见脱髓鞘改变，神经外模血管不典型炎性改变。1例4年病史的患者活检感觉神经病变轻微，未见炎性改变，见图1。
治疗及预后：20例患者行丙种球蛋白治疗，12例治疗后症状开始改善，肌力有明显提高，生活可以基本自理；8例治疗后症状平稳无进展，肌力提高不明显，其中2例患者曾使用硫唑嘌呤片口服，症状得到控制。
随访时间为1个月至12年，平均随访时间为6.8年，6例病情缓慢进展，目前生活基本能自理，3例死亡(1例因心肌梗死，2例因肺部感染)，4例目前情况不明。
讨论：MMN是一种周围神经受累的疾病。多数学者认为该病与免疫相关，主要是免疫介导引起了钠离子通道的重构和轴突膜的损害。GM1为神经髓鞘中糖酯的主要组成部分，GM1存在于周围神经髓鞘的朗飞氏节暴露区，在节间区被屏护，抗GM1抗体可特异性地与周围神经的GM1结合，导致朗飞氏节区的免疫球蛋白沉积，从而激发免疫反应引起神经脱鞘，同时抗GM1抗体也可结合在轴索表面直接阻止髓鞘再生，导致运动神经出现CB。
CB的发生机制及轴突膜的损害主要是免疫介导引起的钠离子通道的重构和轴突膜的损害：
(1)水肿的形成限制了氧气扩散和(或)抗体介入过程致脱髓鞘，从而抑制Na+/K+泵，这将导致增加细胞内Na+，产生去极化，最终表现为CB；
(2)CB附近Na+浓度梯度的增加，激活了Na+/K+泵(增加“驱动力”)伴随着膜超极化；
(3)持续的CB激活了Na+/Ca2+。因此，Ca2+积累轴突，最后导致轴突退化。
文献报道MMN发病年龄多为20~75岁，平均40岁，男性多于女性，男女比例为2.6~4∶1，病程较长，可持续数年至数十年。
通常是进展性起病，但也有阶梯样和复发缓解型的报道。发病时常为不对称性，多从一侧或两侧上肢开始，上肢比下肢受累早且严重，远端无力较近端显著，肌无力和肌萎缩呈周围神经分布。
本组患者平均发病年龄为45岁，男性多于女性，病程为1个月至12年，15例患者从单侧上肢起病，远段重于近端，伴有不同程度的肢体萎缩，65%腱反射减弱，感觉症状少，颅神经及呼吸肌未受累，符合文献报道。
本组23例MMN均以单肢无力首发，远端重于近端，伴有肌肉萎缩，半数有肌束颤动，90%有腱反射减低，感觉症状少，颅神经不受累；电生理检查可见2条或以上运动神经有CB，最常见的发生部位是正中神经、尺神经和胫神经。
部分病例经腓肠神经活检主要表现为脱髓鞘改变，伴有轻中度轴索损害，无炎性细胞浸润。以上临床特点均与文献报道相符。
治疗方面，目前疗效较为肯定的是静脉滴注大剂量丙种球蛋白，对80%的患者有效，0.4g/(kg·d)，每个疗程连续应用5d，间隔数周至数月不等。
本组患者有20例患者使用丙种球蛋白，12例使用后症状明显改善，8例患者使用后症状未见明显改善。
文献报道大剂量环磷酰胺静脉应用后继以口服维持，对于约50%的患者有明显疗效。用药2~5个月后起效，伴抗GM1抗体滴度下降，不良反应大，多用于重症患者。
本组患者有1例曾5次使用此药物治疗，第一次使用后症状得到改善，其余4次使用后效果差。
硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A、霉酚酸酯、干扰素也用于治疗MMN，但结果有争议。
抗B淋巴细胞CD20单克隆抗体利妥昔能降低IgM抗体滴度，改善肌力有一定效果，尚未确定疗效。
本组患者有2例使用硫唑嘌呤口服治疗，症状得到控制。糖皮质激素无明确疗效，甚至可加重病情。
MMN主要与运动神经元病(MND)、CIDP、Lewis-Sumner综合征鉴别。
鉴别要点：
MND：主要表现为不对称起病，一般无感觉症状，腱反射多活跃，进展迅速，脑脊液蛋白一般<1g/L，应用丙种球蛋白治疗无效，激素治疗无效；
CIDP：多为对称性起病，多有感觉主诉症状，腱反射减弱或消失，有复发缓解的过程，脑脊液蛋白一般>1g/L，GM1抗体很少检测到，应用丙种球蛋白及激素治疗有效；
Lewis-Sumner综合征主要表现为：不对称起病，多伴有感觉症状，腱反射多减弱，有复发缓解的过程，应用丙种球蛋白或激素治疗有效。
综上所述，MMN是可治疗的免疫介导的疾病，在病程的早期阶段诊断非常重要。
本组MMN患者平均发病年龄为45岁，男性多于女性，病程为1个月至12年，单侧上肢起病，远段重于近端，伴有不同程度的肢体萎缩，腱反射减弱，感觉症状少，颅神经及呼吸肌未受累，易误诊为MND、CIDP，早期丙种球蛋白的使用可以恢复肌肉力量和延缓疾病进展，但是其长期疗效差，目前仍未找到治愈的方法，需要继续寻找新的治疗方法。
传导阻滞是MMN的特征性表现，阶段性脱髓鞘是造成传导阻滞的原因之一，更重要的是MMN的早期阶段出现了轴突变性和受损。
GM1抗体仅代表一个有效的诊断标记，而真正的触发免疫反应的和其他可能的抗体在MMN中有待进一步研究。
图1：腓肠神经活检病理(甲苯胺蓝染色，×400)
病例5：Neurology病例：见于多灶性运动神经病的斜方肌肥大
神经源性肌肉肥大被报道可见于脊肌萎缩症，神经根病，脊髓灰质炎后综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病和多灶性运动神经病（MMN）。
50岁男性GM1抗体阴性MMN患者，主要累及右侧桡神经和左侧腓神经支配区。神经传导检测证实存在运动传导阻滞。左侧斜方肌可见明显肥大（图A），MRI上亦能显现（图B）。斜方肌可见频繁的肌束颤动和肌纤维颤搐。
斜方肌肥大可因脊髓副神经异位运动单位动作电位持续激活所致，其他受累神经由于传导阻滞而麻痹。
静脉注射免疫球蛋白治疗后临床和电生理均有实质性改善。
（图：A：可见左上斜方肌凸起[黑箭]；静脉注射免疫球蛋白后，肌纤维颤搐和肌束颤动逐渐好转，1年后两侧肌肉不对称现象逐渐消退；B：MRI可见左侧斜方肌直径增加[白箭]，但信号正常）
参看文献
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