以反复卒中样发作为表现的血管内大B细胞淋巴瘤一例
血管内淋巴瘤病（intravascular lymphoma，IVL）是一种罕见的血管内恶性肿瘤，1959年首先由Pfleger和Tappeiner描述，并命名为系统性血管内皮病。2001年，WHO将其划归为弥漫性大B细胞淋巴瘤的一个亚型，属于非霍奇金淋巴瘤类型。本病多见于中老年人，其病理特征是肿瘤细胞在小血管管腔内大量增殖，通常累及中枢神经系统，亦可累及皮肤、肺、肝、脾等器官，呈恶性进展，预后差。现报道1例以反复卒中样发作并多系统损害为表现的血管内大B细胞淋巴瘤患者。
临床资料
患者女性，55岁，因“突发言语错乱、四肢无力3d”于2015年8月22日收入院。本次入院3d前患者无明显诱因突发言语错乱，对答不切题，并感四肢无力、麻木，反应迟钝，无意识障碍、四肢抽搐、大小便失禁，无声音嘶哑、饮水呛咳，无头痛、呕吐。既往史：近2个月不规则异常阴道出血，未诊治。否认高血压、糖尿病、心脏病史，无吸烟及口服避孕药史。入院体检：双上肢血压110/70mmHg（1mmHg=0.133kPa），贫血外观，心肺听诊未见异常，腹平软，全腹无压痛，肝脾肋下未及。神经系统：意识清楚，反应稍迟钝，言语尚流利，对答部分不切题，理解力、定向力、记忆力减退，四肢肌力IV+级，肌张力正常，左下肢针刺痛觉稍减退，双侧巴宾斯基征阴性。辅助检查：血常规：红细胞计数2.87*10^12/L，血红蛋白82.00g/L，红细胞压积26.50％，红细胞平均体积（MCV）92.3fl，红细胞平均血红蛋白含量（MCH）28.6pg，红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）309g/L。生化全套：天冬氨酸氨基转移酶55.6U/L（正常值5-40U/L），乳酸脱氢酶（LDH）781.6U/L（正常值80-280U/L），血清铁6.0μmol/L（正常值7.2-29.0μmol/L）。尿粪常规、凝血四项、糖化血红蛋白、甲状腺功能、女性肿瘤标志物全套均正常。头颅MRI平扫示：双侧顶叶多发急性腔隙性脑梗死（图1A）。腹部彩超示：（1）肝实质回声增粗；（2）脾肿大；（3）胆、胰、双肾、双侧输尿管未见明显异常。妇科彩超示：子宫多发实性占位（肌壁间肌瘤？）。心电图、心脏彩超、颈部血管彩超、经颅多普勒超声（TCD）未见明显异常。初步诊断：多发腔隙性脑梗死（急性）；缺铁性贫血；子宫肌瘤。患者入院后拒绝进一步行脑血管造影等血管评估检查，予常规抗血小板（拜阿司匹林100mg/d、氢氯吡格雷75mg/d）、调脂稳定斑块及神经保护等治疗1周，病情基本恢复正常出院。
2015年9月8日患者因诊断“子宫肌瘤”行全子宫切除术，术前查血常规：红细胞计数3.2*10^12/L，血红蛋白96.00g/L，红细胞压积30.10％、MCV 94.1fl，MCH 30.0pg，MCHC319g/L。生化全套：LDH 1177.8U/L，血清铁4.5μmol/L。9月20日患者因“言语表达困难1d”再次入神经科，行头颅MRI平扫+增强提示双侧脑内多发急性梗死病灶（图1B）。
头颅MRA检查：未见明显异常。本次住院期间本院及福建省肿瘤医院子宫病理回报（图2）：免疫组织化学标记：CD20（+）、CD79（+）、白细胞共同抗原（+）、细胞角蛋白pan（-）、CD3（-）、CD15（-）、CD34（-）、CD43（-）、波形蛋白（-）、髓过氧化物酶（-）、CD30（弱＋）、CD68（-）、Ki-67（80％ +）。印象：子宫脉管内恶性淋巴瘤，结合免疫组织化学标记，诊断血管内大B细胞淋巴瘤。全身PET-CT示：肝脾、肾上腺肿大，脱氧葡萄糖（PDG）代谢增高；右侧髂骨、耻骨FDG增高；符合淋巴瘤改变。综合以上资料，反复发作性、多灶性脑梗死病因考虑由血管内大B细胞淋巴瘤所致。转入血液内科行R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱+泼尼松）规范化疗6个疗程，半年内未再出现神经系统症状。
于2016年3月25日患者因“言语含糊、左侧肢体无力7h”第三次入住神经科。行头颅MRI平扫＋增强示：（1）右额顶枕叶异常占位，考虑淋巴瘤，请结合临床；（2）左顶叶脑梗死伴部分软化灶形成（图1C）。住院期间患者反复出现左口角抽搐，每次持续数分钟至数小时，考虑局灶性癫痫持续状态，予口服左乙拉西坦后症状缓解。并再次转入血液内科行R-CHOP方案化疗，并联合全脑放射治疗。3个月后复查头颅MRI平扫见右额顶枕叶占位病变较前明显缩小（图1D）。目前患者卧床，左侧偏瘫，不全运动性失语，体质差。
讨 论
IVL非常罕见，至今全世界报道300多例，亚洲以日本病例居多，国内报道不足10例。血液科医生称IVL为“伟大的模仿者”，认为肿瘤细胞易适应不同的生理环境及解剖结构，迅速增殖且不易被识别清除，临床表现复杂多变。其主要特征为B淋巴细胞在小血管内进行性增殖,导致小血管闭塞及缺血，通常受累的部位包括中枢神经系统和皮肤。其独特性在于主要以神经外胚层组织结构受累，而很少累及外周组织、淋巴结以及骨髓。文献报道，中枢神经系统IVL的发病年龄在35-87岁，平均63岁，男女比例为2：1，病程2周至十几个月，平均8.5个月。临床表现无特异性，包括精神状态改变、没有定位的神经系统损害、癫痫发作、不明原因的发热或皮肤改变。国内有学者把中枢神经系统IVL分为4个临床类型，包括亚急性脑病、多灶性脑血管病、脊髓炎和神经根病、周围神经和脑神经病。其中以亚急性脑病多见，可高达63%。通过对日本与欧洲病例报道的比较发现，IVL临床表现可能存在种族差异。
此例患者为中老年女性，首发表现为双侧多灶性腔隙性脑梗死，前后循环均受累，病灶以皮质下白质为主，否认有高血压、糖尿病、心脏病史，病因不符合常见的动脉粥样硬化性脑梗死，心脏彩超亦未见阳性征象，考虑为隐源性卒中，首先须排除心源性或中枢神经系统血管炎等病因，予常规抗栓等处理，患者症状迅速缓解。患者贫血最初认为是由单纯性子宫肌瘤引起，未足够重视，予择期行全子宫切除术。之后患者短期内（间隔1个月）再次出现卒中表现，结合子宫病理检查结果，查阅相关资料，符合血管内大B细胞淋巴瘤诊断。
该例病程中共出现3次卒中样发作，最后一次为发病后7个月，此次脑内影像学病灶表现不同于前2次，MRI表现为团块状病变，增强可见明显强化，经化疗联合放疗后病灶明显缩小，临床症状改善。在IVL诊断前两次发作间隔时间短（仅1个月），但规范化疗后再次发病与上一次相隔达半年之久，提示规范化疗可能有助于延长病程。目前针对IVL的治疗主要是早期诊断并采取化学疗法，其中R-CHOP方案是最有效最经典的治疗方案。
对IVL很难从临床或影像学特征上给予确切的诊断，从发病到诊断间隔2个月，且得以诊断具有偶然性，主要得益于子宫病理检查结果提示。目前暂无明确的实验室标志物用以诊断此病，IVL患者多有血清LDH升高，这在本病例也得以证实。确诊主要靠脑和其他器官的活体组织检查（活检）。皮肤是IVL仅次于脑组织易受累的器官，在诊断此病时，可以首先进行危险性小的皮肤活检，但阳性率不高。如高度怀疑本病时， 应进行脑活检。近期在Neurology杂志有病例报道，当表现为反复发作性、多灶性脑梗死症状，首先应重点与中枢神经系统血管炎鉴别，虽然发病机制不同，二者之间临床表现可能极其相似。当影像学表现为团块状病灶时，应与恶性胶质瘤、炎性脱髓鞘疾病、脑炎等疾病鉴别。虽然IVL首先常表现为中枢神经系统症状，但根据子宫病理、腹部彩超及全身PET-CT检查，此例同时累及肝脾、子宫、髂耻骨等不同组织，理应考虑为系统性疾病。从病理生理上看，神经系统微小病变时即可出现局灶定位表现，而其他脏器通常要等病变到一定程度时才会出现临床症状。
本例治疗体会：（1）IVL缺乏特异性的临床表现、实验室标志物和影像学特征，临床诊断极其困难，须依靠病理活检确诊。（2）当表现为反复小血管闭塞引起的多梗死样病灶，伴血清LDH升高，且无明确卒中危险因素时，应警惕IVL可能。（3）临床症状取决于病变部位及大小，MRI表现是可变的，如出现梗死样病变、团块状病灶、脑内出血等。（4）规范化学治疗有助于延长病程，全脑放射治疗可明显缩小脑内团块状病灶，化学治疗联合放射治疗在延长病程及预防脑内病灶复发的疗效有待于进一步临床研究。