接触蛋白相关蛋白-2抗体阳性的自免脑炎1例报告
接触蛋白相关蛋白-2(contactin-associated protein-like 2，Caspr2) 是轴突蛋白超家族成员之一，在中枢神经 (主要是海马、小脑) 和周围神经都有表达，Caspr2同抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactiveted protein1，LGI1) 一起构成了电压门控钾离子通道 (voltage-gated potassium channel，VGKC) 复合体抗原，Caspr2抗体阳性相关疾病发病率低，临床少见，易误诊漏诊，现报道1例Caspr2抗体阳性边缘叶脑炎，并学习相关文献，加强对该病的认识。
患者，男性，73岁，教师。主因发作性头晕、心悸3 y，加重伴记忆力减退、行为异常5 d于2017年8月10日入院。
患者3 y前出现自觉胸腔内有气往上涌后头昏沉感，伴有心悸、面色发白，数秒钟缓解，每天发作2次左右，无四肢麻木无力，无四肢抽搐，不伴有黒矇、晕厥，就诊于多家医院按照脑血管病治疗效果差，3 y前曾就诊于我科，考虑为继发性癫痫，给予卡马西平治疗，患者仍有发作，后加用左乙拉西坦、氢溴酸西酞普兰、劳拉西泮，发作频率减少。
7 m前患者头晕发作频繁，就诊于医院，查头部MRI (2017年2月24日) 可见多发腔隙性脑梗死、MRA示右侧椎动脉颅内段较对侧纤细，脑电图示过度换气时出现不规则棘慢波伴临床发作，动态脑电图 (2017年3月27日) 示全导混有稍多慢波，双侧颞区有时波幅差。
家属诉患者有时出现有幻觉，看到有人，5 d前家属发现患者记忆力明显减退，刚说过的话几分钟后就忘记，不认识既往熟悉的人，有时说脏话骂人 (发病前很少这样) ，有时说一些不着边际的话。自发病以来，患者睡眠良好，无肢体或躯干疼痛，无肌肉颤搐、抽动，为进一步诊治于我院住院治疗，既往右腹股沟斜疝术后3 y，吸烟40 y，戒烟3 y，偶尔饮酒。
入院时查体：Bp：121/75 mm Hg，内科心肺腹查体未见异常。神清语利，近记忆力明显减退 (不记得中午吃了什么饭) ，时间、地点定向力差，计算力正常，有时出视幻觉，脑神经未见异常，颈无抵抗，四肢肌力肌张力正常，腱反射对称，双侧浅感觉、深感觉未见异常，共济检查稳准，双侧巴氏征阴性。
入院后查：血尿便常规未见明显异常；血同型半胱氨酸测定+生化全项+风湿三项：类风湿因子：25.0IU/ml(正常高限为10 IU/ml) ；低密度脂蛋白3.25mmol/L，脂蛋白A 828.2 mg/L，余指标正常；
肿瘤筛查：癌胚抗原5.54ng/ml (正常高限为5 ng/ml) ，前列腺特异性抗原4.69 ng/ml (正常高限为4 ng/ml) ，血沉、贫血三项、甲功五项、凝血七项、抗核抗体20项、乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病相关检查未见明显异常。
胸CT：右肺中叶、左肺上叶及双肺下叶多发小结节，建议定期复查；肝左叶内侧段低密度 (约1cm) 病变，建议增强CT扫描。
头部MRI+MRA：双侧颞叶内侧及海马对称性片状异常信号，考虑海马硬化可能性大，不除外边缘叶脑炎 (双颞叶内侧饱满，颞叶内侧及海马可见对称性片状稍长T2异常信号，FLAIR序列呈高信号) (见图1) ；双侧额顶叶脑白质多发缺血灶；脑萎缩。
脑电图：正常脑电图。
腰椎穿刺术提示压力：142.8 mm H2O，脑脊液无色，透明，细胞总数4×106/L，白细胞计数0×106/L，生化在正常范围内，墨汁染色+革兰染色+抗酸染色均阴性；脑脊液细胞学：未见明显异常 (小淋巴细胞1个) ，脑脊液病毒系列：未见异常。
脑脊液Caspr2抗体阳性，滴度为1∶100，血清中Caspr2抗体阳性，滴度1：320。
脑脊液及血清中NMDAR、AMPA1R、LGI1、GA-BAR、DPPX、Ri、Yo、Hu、Amphiphys、CV2/CRMP5抗体均阴性。
泌尿系超声未见明显异常。
腹部超声提示：肝左叶囊肿 (1.1 cm×0.8 cm) ，胆脾未见明显异常。
给予丙种球蛋白0.4 g/(kg·d) ，应用5 d，同时加用丙戊酸钠缓释片抗癫痫，多奈哌齐及美金刚改善认知，在应用丙种球蛋白3 d后患者近记忆力较前好转，能够记得早上吃了什么饭，应用5 d后近记忆力及定向力明显改善，应用丙球5 d后按照给予口服泼尼松1 mg/ (kg·d) 治疗，逐渐减量，在应用丙种球蛋白及激素治疗2 w后，患者近记忆恢复正常，定向力稍差，在治疗1 m后，认知功能已恢复至发病前状态正常，未再出现发作性头晕、心悸。
图1：头部MRI中Flair序列及T2图像示双颞叶内侧及海马饱满，可见对称性片状高信号
患者以发作性头晕、心悸起病，按照脑血管病治疗未见明显好转，脑电图曾发现棘慢波及临床发作，给予抗癫痫治疗后稍好转，考虑为癫痫发作，部分感觉性发作 (自主神经性发作) 。该患者以癫痫起病，后出现记忆力减退，精神行为异常等边缘叶系统的表现，结合影像学中双侧颞叶内侧海马病变，以及其他辅助检查，尤其是血清和脑脊液Caspr2抗体阳性，故Caspr2抗体阳性边缘叶脑炎诊断成立。
在Caspr2抗体阳性相关疾病中，周围神经和中枢神经均可受累，目前国内外所报道的病例约150~200例，我国报道病例较少，北京协和医院在279例自身免疫性脑炎的研究中发现Caspr2抗体阳性者占1.8%。
Caspr2抗体阳性相关疾病约90%为男性，发病年龄在60~70岁，有7项主要临床症状：边缘系统症状、小脑性共济失调、周围神经兴奋性增高 (肌肉颤搐、痉挛、束颤) 、自主神经功能失调、失眠、神经痛、体重减轻。
有研究报道，77%的患者会出现上述七项症状中的三项或以上，61%出现四项或以上，这是有别于LGI1或NMDAR抗体阳性相关疾病的地方，16%患者只有边缘叶系统症状无其他症状。
和大多数病例一样，我们所报道的病例为男性，发病年龄在70岁。不同于我国已报道的脊髓神经根病变或莫旺综合征表现，该患者只有边缘系统症状，无其他症状，虽然Caspr2抗体阳性患者大多有三项或以上症状，但只表现为边缘叶脑炎时也应考虑到该疾病，避免误诊。
多篇文献报道显示，癫痫是Caspr2抗体阳性相关疾病的常见症状，随着病情进展，约53%患者出现癫痫发作。
在一项对Caspr2抗体阳性的边缘叶脑炎的研究显示，72.2%患者因癫痫就诊。在Caspr2抗体阳性相关疾病中，各文献所报道的癫痫发作类型不一致，有以部分性发作泛化为全身强直痉挛性发作为主，也有以单纯部分性发作为主，也有报道以颞叶癫痫为主，该病例以颞叶癫痫发病。
曾有研究对5例Caspr2抗体阳性相关疾病分析显示，其中3例只有癫痫表现而无边缘系统其他表现，提示在只有癫痫发作这一症状时也要考虑到Caspr2抗体阳性相关疾病。该病例和既往文献研究一致，对于Caspr2阳性相关疾病导致的癫痫，以及其他抗体相关的自身免疫性癫痫，抗癫痫治疗效果差，应用免疫治疗效果好，且越早接受免疫治疗者癫痫控制越好。
提示我们，在临床工作中应寻找癫痫发作病因，对于抗癫痫药物治疗效果欠佳者，应完善相关检查尤其是脑脊液相关抗体检查明确癫痫病因，对于自身免疫性癫痫，免疫治疗效果优于抗癫痫药物。
和大多数Caspr2抗体阳性相关疾病一致，本病未发现肿瘤征象，无胸腺瘤。在Caspr2抗体阳性病例中，约20%可发现肿瘤，主要为胸腺瘤。Caspr2抗体阳性相关疾病不仅仅与胸腺瘤相关，已经有病例报道，在Caspr2阳性者中发现肺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、甲状腺癌及血液系统肿瘤。对于Caspr2阳性者，应该完善肿瘤筛查，以免漏诊。有研究显示，对于体内存在Caspr2抗体与轴突生长诱向因子1受体 (DCC、UNC5a) 抗体者同胸腺瘤相关，在同时有神经性肌强直及重症肌无力者中，这种情况更明显。
有文献报道，表现为边缘叶脑炎，脑脊液中Caspr2阳性者和肿瘤相关性较小，而表现为神经性肌强直或莫旺综合征者仅血液中Caspr2阳性者，通常有恶性胸腺瘤，也有研究显示在表现为莫旺综合征或神经性肌强直的女性中胸腺瘤更常见。
该患者对免疫治疗反应较好，应用丙种球蛋白及糖皮质激素治疗后，恢复较好。相关研究显示，大部分Caspr2阳性者 (约80%~90%)对于免疫治疗反应良好，约20%~30%的患者会复发。
免疫治疗包括一线治疗：
(1) 血浆置换疗法；
(2) 静脉应用人丙种免疫球蛋白0.4 g/ (kg·d) ，连续应用5 d；
(3) 糖皮质激素类药物：甲基强的松龙1000 mg冲击治疗3 d减半法，或冲击治疗5 d后改为口服泼尼松1 mg/ (kg·d) ，逐渐减量。
二线治疗包括：环磷酰胺、麦考酚酸酯、环孢素、利妥昔单抗、托珠单抗等，目前仍以一线治疗为主。
有文献综述显示，约85.7%的Caspr2抗体阳性相关疾病患者接受一线治疗，28.6%接受二线治疗，未接受二线治疗者预后较接受者差；另外，对于伴有肿瘤者，接受二线治疗，效果更好。有研究报道，在对1例侵袭性胸腺瘤伴有胸膜转移的Caspr2阳性莫旺综合征患者，对肿瘤进行相应治疗后症状缓解，半年后复发应用丙种球蛋白、糖皮质激素、血浆置换效果差，在应用利妥昔单抗后症状出现戏剧性变化，随诊18 m未再复发，提示对于副肿瘤性Caspr2者，应用利妥昔单抗或二线治疗可能效果较好。
笔者认为，对于不伴随有肿瘤的Caspr2阳性者可采用一线治疗观察效果，对于伴有肿瘤者，除免疫治疗外，应针对原发肿瘤进行治疗，同时应用二线免疫药物治疗可能效果更好。
接触蛋白相关蛋白-2抗体阳性的相关疾病临床少见，本文旨在加强对于Caspr2阳性自免脑炎的症状及治疗的认识，因为该病对于免疫治疗效果较好，早发现早治疗在临床上有一定意义。