Neurology病例：多灶性神经受累是IgG4相关疾病的唯一表现

一名46岁进行性视力丧失的男子，脑部MRI显示：双侧视神经脑膜和内听道硬脑膜的多灶性结节性脑膜增厚(图1)。诊断为弥漫性脑膜瘤，并给予放射治疗以稳定症状。

四年后，出现左听力丧失和右视力减退，大剂量地塞米松后有轻微短暂改善。血清免疫球蛋白G4增加。

脑脊液分析显示：蛋白质、寡克隆IgG、浆细胞和淋巴细胞增加。脑活检显示脑膜浆细胞肉芽肿，伴有IgG4阳性多克隆浆细胞和B淋巴细胞浸润(图2)，诊断为IgG4相关疾病。利妥昔单抗治疗效果欠佳。

IgG4相关疾病是一种纤维炎性多器官疾病，其特征是肿瘤反应性病变和富含IgG4阳性浆细胞的淋巴浆细胞浸润，可能会影响每个器官；血清IgG4可能升高。

虽然特异性多灶性中枢神经系统定位的IgG4相关疾病极为罕见，且常被误诊，但在肿瘤样颅内病变和肥厚性脑膜炎的鉴别诊断中应予以考虑。

图1：大脑磁共振成像

对比增强T1加权轴位图像显示弥漫性硬脑膜增厚，伴有内听道受累(箭头)和结节状外观，在小脑幕水平更明显(箭头)。

图2：组织病理学发现

（A）带有浆细胞浸润的脑膜切片，苏木精和曙红（H＆E）200倍。（B）放大倍数更高的浆细胞没有非典型特征，H＆E 400x。（C）浆细胞阳性，CD138染色，400倍。（D）阳性浆细胞，免疫球蛋白G4染色（见箭头），400倍。

IgG4相关性疾病(IgG4-RD)神经系统损害很少见，近年来被逐步认识和报道，尤其是IgG4相关垂体炎和硬脑膜炎。其病因及发病机制尚不明确，亦缺乏统一的诊断标准，临床诊断及鉴别诊断困难，极易漏诊或误诊。早期发现治疗反应尚可，若未及时诊治可危及生命。

目前IgG4-RD神经系统损害的治疗尚无最佳策略，未来对其发病机制进行更透彻的研究有望发现新的治疗方法。

1 流行病学及发病机制

目前国内外关于IgG4-RD的大规模流行病学调查很少，IgG4-RD神经系统表现相关者更少。

近2年，有4个较大型的分别源自美国、中国和日本的IgG4-RD队列研究结果已公开发表，其中3个是回顾性研究，1个是前瞻性研究。而在这些研究中，IgG4-RD神经系统损害相对少见，但累及硬脑膜、垂体及外周神经系统的病例已有报道。

但在另外2项分别源于意大利和西班牙的较小规模研究中，硬脑膜炎则是惟一被发现的IgG4-RD神经系统损害表现，发生率分别是4%和7%。

IgG4是人类IgG四个亚类之一，健康人血清中其含量常小于IgG总量的5%。目前学者们认为其并非是IgG4-RD的致病因子，其升高只是继发于不明原因持续炎性反应刺激所诱发的免疫应答，而B淋巴细胞、CD4⁺细胞毒性T淋巴细胞(CD4⁺CTL)可能才是引起IgG4-RD的关键。

IgG4-RD患者血浆和组织中可见大量B、T淋巴细胞浸润，尤其是IgG4⁺浆细胞、CD4⁺CTL大量聚集。有研究通过对B细胞受体重链的分析，在活动性IgG4相关胆管炎患者的血液和组织中发现有大量富集的IgG4⁺B细胞和浆细胞克隆，经糖皮质激素治疗后，该现象消失，提示B淋巴细胞在IgG4-RD中起关键作用，而其很可能是作为抗原提呈细胞或是通过分泌B细胞衍生生长因子与CD4⁺CTL产生相互作用。B淋巴细胞如何被募集并变成大量产IgG4浆细胞机制目前尚不明确，有研究结果显示滤泡T辅助细胞参与调控IgG4亚类表达，而这可能是通过白细胞介素-4(IL-4)实现的。

另外，研究发现外周血和纤维化部位出现大量CD4⁺CTL克隆增加是IgG4-RD的发病机制。利妥昔单抗(RTX)诱导的临床缓解与减少CD4⁺CTL的数目有关。Mattoo等研究发现CD4⁺CTL可分泌颗粒酶B、穿孔素、白细胞介素-1β(IL-1β)、转化生长因子-β(TGFβ)和干扰素-γ(IFN-γ)等引发组织损害，同时其还可表达产生淋巴细胞激活信号分子F7(SLAMF7)，而SLAMF7在IgG4-RD患者中表达明显增高。此外，辅助性T细胞1(Th1)、辅助性T细胞2(Th2)、调节性T细胞(Treg)不同程度地参与了IgG4-RD的发病，但目前仍缺乏其直接参与的确切证据。CD4⁺CTL表面不表达CD20分子，因而有人提出CD4⁺CTL依赖于B细胞系细胞支持的假说。

综上可知，微生物病原体、环境因素和自身抗原等特异性抗原刺激下，机体产生特异性B淋巴细胞处理、呈递抗原，并分泌B细胞衍生生长因子等参与介导CD4⁺CTL相关免疫反应。同时还刺激产生大量CD4⁺CTL，在诸细胞因子及T辅助淋巴细胞、B淋巴细胞共同作用下，CD4⁺CTL诱发机体产生持续性的免疫反应，造成组织损伤和破坏。但更为深入的分子机制目前尚不明确。

2 临床表现

2.1 IgG4相关性硬脑膜炎

IgG4相关性硬脑膜炎是以弥漫或局限性脑膜增厚和纤维炎为特征的肥厚性硬脑膜炎，男性多见，男∶女=1∶0.17，平均发病年龄为56.7岁。

一项日本调查发现，肥厚性硬脑膜炎发病率为0.949/10万，IgG4相关性硬脑膜炎者占8.8%。临床表现多为局灶或广泛的脑膜损害，如半球或基底部脑膜损害继而导致脑组织机械性压迫，出现脑神经麻痹或其他神经精神症状(如头痛、癫痫、认知能力下降等)。

机械性压迫症状表现取决于受累部位，海绵窦或眶上裂损伤可见第Ⅱ~Ⅵ对脑神经麻痹并眶后疼痛，视野改变或眼外肌麻痹(如Tolosa-Hunt综合征)；颅中窝、镰幕、小脑幕及颅后窝受损表现为第Ⅵ~Ⅻ对脑神经和/或小脑共济失调；椎管损害在颈段和胸段更为常见，主要表现为神经根病变、肢体麻痹和/或括约肌功能紊乱。

Lu等总结分析33例IgG4相关性硬脑膜炎患者的主要症状有：头痛(67%)，脑神经麻痹(33%)，视觉障碍如典型的复视、视觉敏锐度下降(21%)，运动神经功能减弱(15%)，肢体麻木(12%)，感觉神经性耳聋(9%)，癫痫(6%)和认知减退(3%)，且将近48%患者合并有骨骼、涎腺、肺、肾、眼眶、腹膜后腔损害。可见，IgG4相关性硬脑膜炎表现以头痛和多发神经病变最常见，且常合并多系统损害。

IgG4相关性硬脑膜炎在CT和MRI上表现为线性的硬脑膜增厚和受累部位局限或弥漫肿物。MRI可更好地显示病灶，T1相呈低或等信号，T2相根据纤维化程度不同而呈低或高信号，增强扫描可见明显均匀强化。脑脊液常呈清亮，糖正常，蛋白正常或轻度升高，淋巴细胞常有不同程度增多。

由于目前临床诊断为IgG4相关性硬脑膜炎病例较少，亦无大型临床研究开展，其诊断为排他性诊断，满足IgG4-RD诊断且患者症状、血清学、脑脊液及影像学改变均符合该病特点时应高度怀疑。当然，确诊前需除外感染、炎症或肿瘤，尤应注意与抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(AAV)鉴别，后者亦可引起血清IgG升高及硬脑膜炎。病理活检为IgG4相关性硬脑膜炎诊断的“金标准”，但可行性较小。现有资料显示IgG4相关性硬脑膜炎对糖皮质激素治疗反应好，若患者对治疗不敏感，可加用免疫抑制药。

2.2 IgG4相关性垂体炎

IgG4相关性垂体炎是指浆细胞浸润垂体和/或垂体柄导致垂体功能改变或占位。国内对该病的病例报道甚少。其多见于中老年男性，可引起临近组织损害，最常见的表现为垂体功能减退和内分泌功能紊乱。

临床表现包括：鞍区占位效应引起的头痛、视野缺损、视力下降、复视等；腺垂体功能减退、中枢性尿崩症、高泌乳素血症，其可同时或孤立存在。垂体分泌失调可出现全身倦怠乏力、食欲下降、体重减轻、烦渴、闭经及性欲减退等，但都不具备特征性，应注意除外继发性病因，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、结节病、韦格纳肉芽肿、感染、肿瘤及医源性因素如应用干扰素或抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)等引起的垂体炎可能。

影像学上主要表现为垂体弥漫性增大、垂体增强扫描明显强化，部分患者可出现垂体柄增粗，压迫视交叉。MRI可见鞍区肿物和(或)垂体柄增粗，病灶T2相为高信号，T1加权呈均匀对比强化。

孤立的IgG4相关性垂体炎非常少见。Bando等筛选了170例确诊为垂体炎和/或尿崩症的患者，其中仅30%诊断为垂体炎，22%垂体功能减退或尿崩症，4%诊断为垂体功能减退症和尿崩症。

Bernreuther等研究发现，IgG4相关性垂体炎早期多被诊断为原发性垂体炎如淋巴细胞性垂体炎、肉芽肿性垂体炎，而仅41.4%诊断为原发性垂体炎者满足IgG4-RD诊断。由此可见，IgG4相关性垂体炎早期诊断存在很大难度，目前其诊断多采用排除法，Leporati等标准虽尚未被独立验证，却已投入广泛应用。对于临床特点、内分泌激素水平及影像学方面高度怀疑该病者，应注意除外其他神经系统疾病，并排除继发性病因方可诊断。

IgG4相关性垂体炎极易误诊为垂体腺瘤。垂体MRI检查可协助鉴别，后者多表现为非对称性垂体柄移位，且增强扫描未见明显强化。当然，其诊断“金标准”仍为病理诊断。

治疗上糖皮质激素是首选，在抗炎同时外源性补充肾上腺皮质激素，弥补肾上腺皮质功能不全并改善垂体功能。病程较长、垂体发生纤维化后对激素治疗反应不佳，此时可加用免疫抑制剂或新型抗肿瘤药如RTX。

2.3 IgG4相关性炎性假瘤

炎性假瘤是一种非特异性慢性增殖性炎性反应，病因多样，表现似肿瘤但本质是炎性反应，可累及任何组织和器官，但最常发生于眼眶、涎腺、肺脏、肾脏、淋巴结和腹膜后腔。由于炎性假瘤常易与肿瘤或结节等混淆，影像学上不易明确判断，故鉴别诊断仍应以病理检查为金标准。

IgG4相关性炎性假瘤组织病理可见透明结缔组织，局部淋巴、浆细胞浸润，有或无嗜酸性粒细胞。其神经系统损害虽不常见却可引起脑膜、脑室、顶颞叶、脑垂体、脑神经及脊髓等损害，是否出现症状、症状表现及严重程度取决于病灶解剖位置和局部受压情况。组织活检证实，若无炎性假瘤形成，脑损害几乎很少发生，而其发生常与硬脑膜炎或IgG4-RD关系密切。

目前临床报道的IgG4相关性炎性假瘤病例以眼眶假瘤居多，亦有累及其他脏器的报道。如Zen等报道了9例IgG4相关肺脏炎性假瘤患者，Nishikawa等发现了1例54岁的肺和肾脏并发的炎性假瘤患者，Moss等报道了2例中枢神经系统IgG4相关炎性假瘤病例且对吗替麦考酚酯治疗显效。上述病例多数均经手术治疗，少数未手术者经糖皮质激素或免疫抑制药治疗后有效。

目前IgG4相关性中枢系统炎性假瘤的诊断和治疗尚无统一标准，临床病例少，治疗经验有限，遇到此类患者时，应谨慎鉴别排除肿瘤或结节性良性、炎性病变，糖皮质激素或免疫抑制剂可缓解病情，必要时应及时行手术治疗，完善病理活检明确病因以行对因治疗。

2.4 IgG4相关周围神经病变

典型IgG4相关周围神经病变常发生在眼眶或椎旁区域，起病隐匿，无疼痛感，症状不明显，对激素敏感，应注意与淋巴瘤、神经源性肿瘤、结节病及特发性炎性假瘤鉴别。放射学上表现为神经周围软组织肿块。少数病例免疫组化中可找到大量IgG4⁺浆细胞为主的淋巴浆细胞浸润并伴有显著的嗜周围神经鞘性。

Inoue等回顾研究了106例IgG4-RD患者发现21例存在周围神经病变患者中仅7例确诊IgG4-RD。1篇关于IgG4-RD出现神经病变的报道描述了1例55岁经免疫组化确诊为IgG4-RD的老年男性患者，其神经病变主要以多发性单神经炎为表现，电生理检查结果支持轴突性神经病。腓肠神经免疫组化显示大量IgG4⁺浆细胞浸润并伴有显著周围神经鞘胶原纤维增生及中度有髓纤维缺失，但未发现血管炎的证据。口服泼尼松后有效，症状很快改善。

目前IgG相关性周围及中枢神经病变的资料十分有限，临床诊断率低，单一发病少，亦无统一的诊治标准。治疗上多参考IgG4-RD的治疗办法。

3 诊断

IgG4-RD 2011年诊断标准：

(1)单个或多个器官特征性弥漫或局限肿物；

(2)血清IgG4升高；

(3)组织病理见淋巴细胞、IgG4⁺浆细胞大量浸润(IgG4⁺细胞/IgG⁺细胞>40%且IgG4⁺浆细胞>10个/HP)伴纤维化、闭塞性脉管炎。

满足以上3条即可确诊，满足1和3或1和2提示可能诊断IgG4-RD。而IgG4-RD神经系统损害的诊断除以上标准外还需综合前述影像学检查、脑脊液分析、组织活检和免疫组化结果。

需注意的是，血清IgG4升高是IgG4-RD的特点，但不能以IgG4升高作为诊断IgG4-RD的惟一条件，IgG4升高亦可见于健康人和患寄生虫病、过敏性疾病、自身免疫病或肿瘤者，高达45%活检确诊为IgG4-RD者血清IgG4正常。此外，纤维化和闭塞性静脉炎的表现在淋巴结、肾脏、唾液腺和泪腺中不易被察觉，甚至缺如。

闭塞性静脉炎是IgG4-RD最特殊的病理改变，但其在IgG4-RD神经系统损害中并不突出。IgG4免疫染色半定量分析结果显示IgG4⁺细胞数>10个/HP或IgG4⁺/IgG⁺浆细胞比例>40%可作为诊断依据，但有人认为应根据受损部位划定不同IgG4⁺细胞界值。就IgG4相关性脑膜炎和垂体炎而言，IgG4⁺细胞数>10个/HP是目前比较公认的标准。若伴随有其他某些特殊的形态学特征，该标准可降低。

另外，Leporati等提出IgG4相关性垂体炎的诊断标准如下：

(1)垂体内见大量淋巴浆细胞浸润，lgG4⁺细胞数>10个/HP；

(2)MRI检查显示鞍区肿物和(或)垂体柄增粗；

(3)组织活检证实其他脏器存在lgG4阳性病变；

(4)血清lgG4升高(>1.40g/L)；

(5)经糖皮质激素治疗后垂体肿物体积缩小，临床症状改善。

符合上述标准(1)或标准(2)+(3)或(2)+(4)+(5)均可作为IgG4相关性垂体炎的确诊依据，而组织活检并非必需，目前针对IgG4⁺细胞数目标准尚存争议。

4 治疗

IgG4-RD神经系统损害较罕见，其治疗方法主要从临床治疗IgG4-RD和合并其他器官损害的证据中推测而来。

2015年关于治疗IgG4-RD的国际共识指出，所有有症状或IgG4-RD活动的患者均需积极治疗。受累脏器纤维化的程度决定治疗反应的好坏，未经治疗的IgG4-RD常从淋巴、浆细胞慢性炎症逐步进展为广泛纤维化，一旦出现纤维化，治疗反应往往很差。

除非有明确禁忌证，否则糖皮质激素为一线用药。IgG4-RD患者(包括有神经系统损害者)对糖皮质激素治疗反应较好，但效果不持续。早期组织或脏器未发生纤维化时效果最佳，但激素撤退后复发率高，因此逐步减量或维持治疗过程中应格外注意疾病复发。

Brito-Zéron等发现，一线糖皮质激素治疗方案有效率为97%，复发率为33%。复发后激素疗效尚可但需加量。为使病情缓解，泼尼松通常从30~40mg/d起用，但对于IgG4-RD神经系统损害患者(大多数是硬脑膜炎患者)来说，采用甲强龙500~1000mg连续静点3d能更迅速有效地抑制炎性反应，避免出现不可逆的中枢神经系统损害。激素治疗的用法用量和持续时间目前尚存疑议。

Kamisawa等发现在自身免疫性胰腺炎患者中，23%接受激素维持量治疗的患者病情复发，而停用激素治疗者复发率为34%。治疗后6个月内复发率为32%，1年内复发率为56%，3年内为92%。由此，亚洲医生推荐泼尼松以0.6mg/(kg·d)起用，持续2~4周后逐渐减量，3~6个月后减至维持量(2.5~5mg/d)，维持时间至少3年。

但也有学者出于对激素长期应用后不良反应及疾病复发后对激素治疗反应的考虑，提倡激素治疗3~6个月后中止治疗。此外，合并器官损害的IgG4-RD患者(包括垂体炎和硬脑膜炎)可能从长期激素维持治疗中获益，使出现不可逆的中枢神经系统损害的几率降到最低。

硫唑嘌呤、麦考酚酸酯、甲氨蝶呤、他克莫司、6-巯嘌呤、环磷酰胺均被作为steriod-sparing agent(SSA)或缓解和复发期维持药物使用，但其长期应用的疗效尚有待评价。

Della-Torre等发现甲氨蝶呤可有效保持糖皮质激素治疗产生的临床和血清学疗效，降低激素使用总量，10例患者中有6例患者在6~12个月内得以停用激素，且这些患者中无一例出现IgG4-RD神经系统损害表现。但也有人得出相反结论。

对于激素不耐受或IgG4-RD复发患者，RTX的应用很有前景。经RTX治疗者血清IgG4显著降低，临床及放射学方面改善亦较迅速，使激素较快减量成为可能。近期的2项研究证实RTX治疗胰腺及胰腺外IgG4-RD有效。

其中一项前瞻性试验纳入30例IgG4-RD合并多系统疾病但无神经系统损害患者，研究对象具有高危因素(如多器官损害、早期复发、曾应用激素治疗、SSA治疗无效者)，结果显示，97%患者RTX治疗有效，且多数在应用2周后起效，疗效持续6个月；应用RTX 6~12个月后，仅10%患者仍需激素治疗，复发者可再次应用RTX。

另一项研究则囊括了60例IgG4-RD合并多系统损害的患者，其中仅有2例患者存在中枢神经系统损害表现，结果显示95%患者RTX治疗有效，但37%患者复发，高水平的IgG4、IgE和嗜酸性粒细胞数可预测复发。RTX在治疗IgG4-RD神经系统损害如IgG4相关性硬脑膜炎也有效，连续应用RTX(如每6周1g)可显著降低血清IgG4并更好地控制病情，但仍有待证实。

此外，抗SLAMF7抗体——埃罗妥珠单抗，已被证实在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤中有效，有望成为治疗IgG4-RD的新希望。除了药物治疗，有些患者由于持续的神经系统症状可能需要紧急的外科手术干预，如椎板切除术。