M蛋白与周围神经病变
免疫球蛋白 (immunoglobulin， Ig) 由重链和轻链铰连成两个主链组成， 不同类型的Ig分子根据重链不同分为Ig A、IgD、Ig E、Ig G和Ig M， 轻链则包括λ链和κ链。单克隆B淋巴细胞或浆细胞大量增生产生的单克隆Ig分子或其片段被称为M蛋白 (monoclonal protein， M protein) ， 也称副蛋白、M成分， 在免疫固定电泳中显示为单一浓集区带。血中出现大量M蛋白又称副蛋白血症 (paraproteinemia) 。
具有副蛋白血症的部分患者临床表现包括了神经症状， 例如下肢感觉异常、抽搐、疼痛或步态不稳；神经系统查体可发现肢端对称性深感觉受累，晚期会有运动神经受累；神经病理检查以脱髓鞘病变为主。这种以肢端感觉系统受累为主的周围神经症状， 与运动神经受累为主的慢性炎性反应性脱髓鞘性多发神经根病变 (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy， CIDP) 不同。为了区别两者， Katz等将其定义为肢端获得性对称性脱髓鞘病变 (distal acquireddemyelinating symmetric， DADS) 。
研究显示， DADS症状可见于具有各种类型的M蛋白患者中， 但最常见的为Ig M型M蛋白。这种与副蛋白血症相关的周围神经病变 (peripheral neuropathy， PN) 被称为副蛋白血症性周围神经病变 (paraproteinemic neuropathy， PPN) ， 也称为具有神经意义的单克隆免疫球蛋白病 (monoclonal gammopathy of nervous significance， MGNS) 。本文对同时具有M蛋白和PN的常见临床情况及相关研究进行了文献回顾。
1 发病机制
M蛋白相关PN的发病机制复杂，目前并没有得出确切的结论。但在IgM型PPN中，约50%的患者能检测到一种抗髓鞘相关糖蛋白(myelinassociatedglycoprotein，MAG)抗体，这种抗体可以和有髓神经纤维表面的MAG相结合，同时激活补体，导致髓鞘产生裂隙，进而脱落，产生DADS症状。动物实验中，实验动物体内注射单克隆抗MAG抗体后，会诱发DADS症状，并在受累神经髓鞘中可发现M蛋白沉积；降低实验动物体内M蛋白量后，DADS症状会有所缓解。尽管DADS症状与抗MAG抗体神经病变关系密切，DADS症状也不是抗MAG抗体神经病变所特有的表现，在无抗MAG抗体的个体和无IgM型M蛋白的CIDP患者中也有发现。
此外，除抗MAG抗体介导的机制外，有些患者还存在抗神经节苷脂、硫脂、硫酸脂-3-葡醛-副糖苷脂(SGPG)、髓鞘蛋白0、周围髓鞘蛋白22等抗体，其中部分抗体同样可以激活补体，甚至会与MAG发生交叉反应，导致PN。
2治疗原则
2.1利妥昔单克隆抗体(Rituximab)
由于自身抗体的发现，对于具有M蛋白相关PN的患者，治疗原则也相应采用以抑制抗体产生为主的策略。针对B细胞的利妥昔单克隆抗体为最常用药。一项对202例抗MAG抗体型PN患者的治疗结果表明，单药利妥昔单克隆抗体或联合其他化学药物治疗(以下简称化疗)后，病情稳定(7~12月无进展)和治疗有效的共有96例(47.5%)；在单独应用利妥昔单克隆抗体治疗的92例患者中，共有11例(12%)在治疗过程中或治疗刚结束时，病情很快进展，出现麻木、共济失调和(或)肢端运动障碍，治疗反应率与抗体滴度无明显相关性，早期治疗或许能取得较大获益。
另一项研究纳入7例抗MAG抗体阳性的患者，应用利妥昔单克隆抗体治疗，4例治疗有效患者从发病到治疗的中位时间为2.7年，而3例无效患者为7.8年，两者差异具有统计学意义，该结果提示尽早治疗可以获得较好疗效；同时，疗效与疾病严重程度、血清M蛋白浓度、抗MAG抗体滴度等均无明显相关性，但与有髓神经纤维密度相关，从而推测病程延长会使脱髓鞘病变发展为轴索变性，降低有髓神经纤维的密度，进而影响到药物的疗效。对于利妥昔单克隆抗体治疗无效的患者，有1例大剂量来那度胺(25mg/d)联合地塞米松(20mg/d)治疗有效。另1例小剂量来那度胺(5~15mg/d)治疗也取得不错效果。
2.2 自体造血干细胞移植 (autologous stemcell transplantation， ASCT)
ASCT通过回输自体干细胞，重建自身造血，实现对全身肿瘤细胞大清扫，且自体移植合并症少，大大提高了患者的生活质量，已成为POEMS综合征、淀粉样变性(amyloidosis，AL)和多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的一线治疗方案，移植后神经症状也有较好缓解。
对59例接受ASCT的POEMS综合征患者的随访研究表明，5年总生存率为94%，治疗后神经系统改善率接近100%。近期，对1551例AL患者的回顾性分析表明，ASCT和以新药硼替佐米为基础的治疗方案可以显著延长患者的总体生存率(overall survival，OS)，改善神经症状，提高生活质量。
2.3康复治疗
康复治疗是PPN患者治疗的重要组成部分，包括康复锻炼和器械辅助(踝部助力器等)。PPN患者肢体肌力降低，活动困难，可通过制定活动计划，借助支具做指(趾)关节伸屈、抬腿、屈臂运动，防止韧带萎缩，循序渐进，训练期间家人可陪同并进行指导，准确记录动态变化，及时鼓励患者，做好安全防护。
值得注意的是，神经系统恢复较慢，通常需要2~3年才能有明显的神经功能改善。1项对60例接受ASCT的POEMS综合征患者的回顾性分析显示，治疗12个月后，患者的神经系统才明显改善，神经系统损害评分(neuropathyimpairmentscore，NIS)提高了18分，60个月后提高了30分，其中恰当的康复训练有助于尽快恢复。
2.4其他治疗
除此之外，还有一些新药，如免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)、依鲁替尼等。传统治疗方式如维生素B1、维生素B12、谷维素、静脉输注丙种球蛋白、血浆置换、氟达拉滨、糖皮质激素、苯丁酸氮芥、美法仑等，虽然不少药物已退居二线，但有些扔发挥着重要作用，可酌情选用。
3常见临床疾病
3.1华氏巨球蛋白血症/淋浆细胞淋巴瘤WM/LPL)
WM/LPL是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，其在侵犯骨髓的同时伴有IgM副蛋白血症。PPN在WM的发生率为20%~25%。
临床研究显示，WM与MYD88和CXCR4基因突变密切相关，分别发现于>90%和30~35%的WM患者中。
伴有PN的WM/LPL，优先考虑利妥昔单克隆抗体单药治疗，尽管其临床疗效并不十分确切。利妥昔单克隆抗体对具有抗MAG抗体的WM/LPL的神经系统缓解情况与对单纯的IgM型PPN相比，差异无统计学意义。
近期，新药依鲁替尼对WM/LPL表现出独特的治疗效果。国外对63名患者应用依鲁替尼治疗后，总体有效率高达90.5%，神经症状也有明显好转。国内一项对93例患者的回顾性分析显示，至少使用一种新药组(硼替佐米、沙利度胺、利妥昔单克隆抗体)相对于传统化疗药物组，OS明显延长，神经系统改善更多，生活质量更高。
3.2慢性共济失调神经病变伴有眼肌麻痹、M蛋白和抗神经节苷脂抗体病(CANOMAD)
CANOMAD是一种极其罕见的疾病，患者往往出现IgM型M蛋白增多，产生抗神经节苷脂抗体如GD1bF、GD3、GQ1b和GT1b等。临床表现以感觉神经受累为主，末端运动神经也可累及。疾病呈慢性进行性发展，最终可导致患者无法独立行走。神经电生理检查显示动作电位降低(轴突变性)伴传导速度减慢(脱髓鞘)，神经活检发现轴突几乎完全缺失。
由于该病病例数极其有限，国际上没有统一的治疗指南。仅有个案报道利妥昔单克隆抗体、静脉丙种球蛋白输注可缓解神经症状。在一项具有11例该病患者的回顾性研究中，9例接受利妥昔单克隆抗体治疗，其中8例患者神经系统有明显恢复，故利妥昔单克隆抗体被认为是目前最有效的治疗手段。
3.3POEMS综合征
POEMS综合征是一种以多发性周围神经病、器官肿大、内分泌病变、M蛋白以及皮肤改变为主要临床表现的罕见浆细胞病。其M蛋白有独特之处，与其他浆细胞疾病不同，POEMS综合征患者M蛋白中的轻链几乎均为λ轻链，κ轻链极为罕见且100%存在PN。PN主要表现为进行性、对称性感觉和运动神经功能障碍，由四肢远端向近端发展，感觉麻木、疼痛、乏力、肌肉逐渐萎缩，可致瘫痪。神经活检主要以脱髓鞘和轴索缺失为主，感觉神经和运动神经均有累及。
一项对138例病例的回顾性研究显示，95%以上的患者累及下肢运动神经，65%~68%的患者累及上肢运动神经，故运动神经累及以下肢为主，而感觉神经累及则上下肢差异无统计学意义。另一项51例POEMS患者的回顾性研究显示，POEMS患者优先累及中段神经(例如腓肠神经)而非末梢神经，因此，腓肠神经活检对确定诊断非常有帮助。
POEMS综合征的治疗进展很快，除一线治疗ASCT外，美法仑联合地塞米松化疗者81%获得血液学缓解，接近100%的PN患者有所好转。其他新药如来那度胺、硼替佐米等联合地塞米松化疗等对周围神经病变的缓解均有帮助。
3.4 多发性骨髓瘤 (multiple myeloma， MM)
MM是一种以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性疾病。克隆性浆细胞直接浸润组织器官，同时产生大量的M蛋白，从而导致一系列临床症状，包括贫血、溶骨性病变、高钙血症和肾损害等。PN大约发生于1%~20%的MM患者，临床上表现为非对称性运动和感觉神经病变，包括肌肉无力、肢体麻木和痛觉迟钝等。
以新药硼替佐米或来那度胺为基础的联合化疗是MM治疗的一线方案，缓解后进行ASCT，进而以来那度胺维持治疗。
新一代蛋白酶体抑制剂卡菲佐米(carfilzomib)相对于硼替佐米，有较低的神经毒性，更适合于伴有PN的MM。两个大样本的3期临床试验均显示卡菲佐米、来那度胺、地塞米松组成的KRd方案有较高的OS，治疗相关的神经系统合并症更少。目前试验还在继续进行，不久将带来更多受益。
3.5 原发性淀粉样变性 (primary amyloidosis， AL)
原发性淀粉样变性是由浆细胞或淋巴样浆细胞(少见)分泌的轻链或轻链片段沉积于不同组织导致的。常沉积于皮下脂肪、肾脏、心脏、肝脏、消化道、周围神经以及骨髓等。累及周围神经会导致PN，出现下肢麻木、烧灼和刺痛。一些患者还会出现腕管综合征。通常于组织活检中发现淀粉样物质的沉积，可被刚果红着色，在偏振光下发出苹果绿色。
AL的治疗与MM较相似，以ASCT为一线治疗方案，可以达到更深更持久的完全缓解，神经系统改善更加明显，不能移植者选用以硼替佐米为基础的联合化疗。新药卡菲佐米在1期临床试验中被证实对治疗难治复发性AL有效。
4总结
PPN的表现因人而异，起病隐匿，进展缓慢，临床很容易误诊。很多患者虽然早期表现出PN症状，却没注意到M蛋白。故临床上出现无法解释的PN时，除了常规和特殊的神经检查，还需要做M蛋白的相关检测。
PPN的治疗需要通过多学科合作共同完成，包括：血液科、神经科、放疗科、手术科及康复科等。治疗所涉及的化疗药物会影响到患者的生活方式，恰当的心理沟通和适当的康复训练可以达到事半功倍的效果。
同时，在新药辈出的年代，我们还需要紧跟时代潮流，积极尝试新的治疗方法，在实践中观察，从而提高自身乃至我国的整体医疗水平。
