在华法林后的NOACs时代，艾多沙班更适合亚洲老年患者。房颤是一种最常见且颇有临床意义的心律失常，尽早干预房颤和其引起的卒中风险是临床工作的重点，但对于老年患者来讲，由于高龄本身就是卒中CHA2DS2-VASc评分和出血风险HAS-BLED评分的重叠因素，积极抗凝的同时最大限度地减少出血风险又成为了治疗的难点。在12月23日的青年演说家直播间中，来自四川省人民医院老年心内科的赵志颖教授就老年房颤患者抗凝策略进行了观点阐述和经验分享。一同参与本次直播的还有来自华中科技大学同济医学院附属同济医院综合医疗科的凃玲教授，以及来自华中科技大学同济医学院附属协和医院老年科的戚本玲教授。前文已述，老年房颤患者的卒中和体循环栓塞风险较年轻房颤患者更高。与此同时，这种风险的增加并不是当年龄增长至一定程度后便停滞的，卒中/血栓栓塞风险还会随年龄的增长而不断增加。曾有研究对2000-2010年间四家医疗机构的6438例诊断为非瓣膜性房颤（NVAF）的患者根据年龄分层（即年龄＜65岁，65-74岁和≥75岁）计算卒中/血栓栓塞事件发生率。研究显示随着年龄的增加，房颤患者卒中/血栓栓塞风险也会相应增加。65岁以下人群每100人年的卒中/血栓栓塞事件发生率低至0.23，65-74岁人群每100人年的卒中/血栓栓塞事件发生率为2.05，而这一数据在≥75岁人群中高达3.99。
图1:随着年龄增加，房颤患者卒中/血栓栓塞风险增加面对如此严峻的卒中栓塞风险，势必需要引入抗凝治疗。然而，抗凝治疗最大的副作用就是出血，同时高龄也是出血风险HAS-BLED评分的影响因素，这就对抗凝治疗的安全性提出了更高要求。有研究对不同年龄段老年人应用华法林抗凝的出血风险进行了探究，研究显示，与＜60岁人群相比，60岁以上人群总体出血风险、颅内及硬膜下出血风险更高，尤其以≥85人群风险增加程度更高。至此，我们可以得出结论：抗凝治疗对于患有房颤的高龄患者势在必行，但传统药物华法林用药所引起的出血风险以及药物食物相互作用风险更高，需要优化抗凝治疗药物。理想的、适合老年房颤患者的抗凝治疗需要兼顾疗效与安全性，还需要有服用简便的特征以改善患者依从性。
图2：NOACs突破华法林局限，为房颤抗凝提供新选择相较于VKA，RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF TIMI 48（以下简称ENGAGE）四项临床研究已经证实了新型口服抗凝药（NOACs）有效性不劣于华法林且安全性更好的结论。ENGAGE研究纳入患者复杂，大部分患者均合并1种或多种疾病/因素与日常临床实践遇到的患者更为贴近，且老年人（≥75岁）占比40%，其用药经验更值得老年患者借鉴。ENGAGE研究显示：艾多沙班可降低房颤患者的血栓栓塞事件风险21%，有效性不劣于华法林；在安全性方面，艾多沙班60/30 mg显著降低房颤患者大出血风险达20%，对降低颅内出血、致命性出血等各种出血风险较华法林也有显著统计学差异。《2019 AHA/ACC/HRS房颤管理指南》提出：对于符合NOACs适应症的房颤患者（中-重度二尖瓣狭窄或植入机械心脏瓣膜除外），推荐使用NOACs（达比加群，利伐沙班，阿哌沙班和艾多沙班）优于华法林。《心房颤动：目前的认识和治疗建议2018》也提出：NOACs和华法林相比，降低75岁以上老年患者的缺血性卒中和出血事件更多。因此推荐高龄房颤患者(75岁以上)起始抗凝治疗首选NOACs。同时，针对我国基层普遍存在的抗凝治疗不规范的现象，该建议提示：高龄房颤患者不建议用阿司匹林等抗血小板制剂替代华法林等抗凝药物。在ENGAGE研究所纳入的受试者中，＞65岁的患者比例高达74%，≥80岁的患者比例占总人数的17.1%，而老老年人（≥85岁）占比也达到了4.3%。为了更明晰地指出艾多沙班在老老年人中用药的安全性和有效性，ENGAGE研究特设了老年亚组分析。结果提示：不管是65-74岁年龄组还是≥75岁年龄组，应用艾多沙班均非劣效于华法林且安全性更优，在老老年患者中这一结论仍然成立。另外，考虑到老年患者器官功能存在退行性改变，肝肾功能存在不同程度的损伤。加之老年患者可能存在其他合并症和合并用药，肝肾代谢负荷更加严重。在选择抗凝药物时必须要考虑到用药者肝肾代谢能力。2018欧洲心律协会（EHRA）发布的NOACs应用指南对肝肾功能处于不同状态的患者给出了用药建议。其中艾多沙班的使用范围最广泛，肝功能Child A和B级以及肌酐清除率≥15 ml/min者都可以安全使用艾多沙班。
Q1： 老年房颤患者血栓栓塞风险和出血风险都高，我们应如何看待老年房颤患者接受抗凝治疗的临床净获益？
平衡栓塞和出血才能使患者更多获益，艾多沙班老年人群证据充足值得信赖凃玲 华中科技大学同济医学院附属同济医院 综合医疗科主任医师老年房颤患者是一类比较特殊的人群，由于高龄是房颤栓塞和出血的共同危险因素，即使在不抗凝的前提下出血风险也超过年轻的房颤人群。我们都知道抗凝最大的安全性问题就是出血，这就要求我们关注这类人群抗凝治疗的净获益，简而言之，就是做好抗凝与出血的平衡。传统抗凝药物华法林确实做到了抗凝，但其治疗窗窄、药物食物相互作用概率大且引发出血的风险较大，用于老年房颤患者应格外慎重。应用不同种类NOACs与华法林的随机对照研究已经证实了NOACs在抗凝治疗中更好的安全性和非劣效性，因此NOACs也成为了后华法林时代的替代药物。以艾多沙班为研究对象的ENGAGE研究纳入了很多高龄患者，且亚组分析结果也显示了艾多沙班相较于华法林更好的安全性。这一结果是振奋人心的，也因此我们在老年房颤患者的抗凝用药选择上有了更多证据和安全保障。另外，艾多沙班用药十分简便，1天仅需服用1次，患者依从性的改善也是安全性和有效性的保证。
Q2： 在您临床实践中，老年房颤患者抗凝治疗的实际情况如何？您如何看待NOACs未来在老年房颤患者中的应用前景如何？
NOACs在非瓣膜性房颤抗凝中地位重要，应用前景广阔戚本玲 华中科技大学同济医学院附属协和医院 老年科主任医师在我的临床工作中，只要患者诊断为非瓣膜性房颤我就会推荐患者使用NOACs。以往我们担忧NOACs的价格可能会导致患者用药依从性不佳，但在临床实践中我们发现由于患者对卒中的致残、致死率高有比较具体化的认识，因此即使相较于华法林价格稍高，患者也愿意使用NOACs。我始终认为，只要医生充分了解了NOACs的优势并做好患者教育，患者的用药意愿是会相应提升的。以艾多沙班为代表的NOACs显示出了比华法林更好的安全性和非劣效性，加之艾多沙班在老年患者中充分的循证证据支持，我认为它在老年房颤人群中将会有更好的应用前景。
1.Olesen JB,et al.Chest.2012 Jan;141(1):147-53.
2.Ann Intern Med.2004;141:745-752
3.Giugliano et al.N Engl J Med 2013;369:2093–2104.
4.January CT,et al.Heart Rhythm,2019 Jan28.pii:S1547-5271(19)30037-2
5.黄从新,等.中国心脏起搏与心电生理杂志.2018,32(4):315-368
6.Jan Steffel,et al.European Heart Journal(2018)00,1-64.
