后疫情时代：「三高」管理的中国答案
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）为新发急性呼吸道传染病，目前已成为全球性重大的公共卫生事件。通过积极防控和救治，我国境内疫情基本得到控制，仅在个别地区出现局部爆发和少数境外输入病例。由于全球疫情仍在蔓延，且有可能较长时期存在，特别是眼下寒冷冬季即将来临，COVID-19在我国传播和扩散的风险也将持续存在。
在COVID-19 感染患者中，心血管疾病是常见的合并症，新型冠状病毒患者合并心血管疾病的发病率和病死率都高。高血压、糖尿病和血脂异常都是我国最常见的慢性疾病，也是导致心脑血管疾病最常见且最重要的危险因素。最新数据显示，2012~2015 年我国18岁及以上居民高血压患病率为 23. 2%（标化后），中国大陆糖尿病总体患病率为11.2%，中国成人血脂异常总体患病率也高达 40.40%。
同时合并有心脑血管疾病（含高血压）、糖尿病等慢性疾病患者还是 COVID-19 重型/危重型高危人群；尤其是中年老人由于各项生理机能退化，加之本身多有高血脂、糖尿病、高血压等慢病，在感染新型冠状病毒后更容易发展成重症肺炎，更需要重点做好防护。
本次，丁香园特别邀请到中国医学科学院阜外医院张宇清教授，为大家带来了题为《后疫情时代：「三高」管理的中国答案》的分享，带领大家一起探寻在生活方式发生改变、患者情绪更易波动，就医更加不便的后疫情时代，如何做好三高管理。尤其是对高血压、糖尿病以及血脂异常的自我管理。
问题1
DXY: 在后疫情时代高血压、糖尿病和血脂异常患者将面临哪些风险？哪些因素可能影响新冠肺炎患者的预后呢？
张宇清教授：由于全球 COVID-19 疫情仍在蔓延，且有可能较长时期存在，因此我国依然面临疫情的扩散风险。对于高血压、糖尿病和血脂异常等慢病患者是重型/危重型 COVID-19 的高危人群，一旦感染 COVID-19，发生不良预后的风险更大。所以，即便是从疫情防控的角度来说，我们也应该强化慢病管理、三高管理。也就是，强调达标，不仅血压要达标，血糖、血脂也要达标。
问题2
DXY: 在后疫情时代，哪些因素会影响患者的血糖和血压波动，导致难以达标？
张宇清教授：第一个因素是疾病因素，是造成这些指标不能够有效达标的重要原因。第二个因素是社会因素。由于大家不能够正常生活，包括收入会受到影响，会带来焦虑和抑郁，这也不利于高血压和糖尿病的控制，尤其会引起血压的波动，以及血糖管理的障碍。第三是源于生活方式的改变。由于疫情，我们更容易宅在家里。有一些小区还会进行封闭，所以饮食、起居、规律运动都很难正常化，这是对于慢病的管理也是不利的。
此外，药物的可及性也有影响，如是否能够方便的获取药物。
问题3
DXY: 新冠病毒感染人体后，血管紧张素转换酶II（ACE2）介导新冠病毒进入细胞，而 ACEI/ARB 治疗有可能反射性引起 ACE2 水平升高。请问张教授，对于感染或未感染新冠病毒肺炎的患者，是否都需要停用 ACEI/ARB？
张宇清教授：关于 ACE2 的问题，在过去 SARS 相关的研究中做的比较多了，最近新冠肺炎出现后， ACE2 又成了一个研究的热点和焦点。血管紧张素转化酶 II（ACE2）能够作为受体介导新型冠状病毒（2019-nCoV）进入细胞。所以大家很关注，在药物或其他因素的影响下，ACE2 的水平会不会加重肺部以及其他部位的感染，导致新冠肺炎的发生增加。
在今年的 ESC 会议当中，有一项随机对照研究观察了 600 多例巴西新冠患者在 30 天内应用 ACEI 或停用 ACEI/ARB后的存活和死亡情况。结果发现，无论是停用 ACEI 或者 ARB，还是继续应用 ACEI 或者ARB，30 天内的终点没有任何的差别。从这种层面来看，这个研究为 ACEI 或者 ARB 在新冠肺炎患者中并不加重病情提供了证据。
因此，在《关于新型冠状病毒肺炎与 RAS 抑制剂治疗心血管疾病的科学声明》中，建议未感染 2019-nCoV 者，继续服用先前有效的 ACEI/ARB；2019-nCoV 感染者或轻症肺炎，应继续服用 ACEI/ARB；2019-nCoV 所致重症肺炎，ACEI/ARB 的使用须根据患者具体病情采取个体化的治疗。
问题4
DXY: 在后疫情时代，降压药、调脂药、降糖药的原研产品，能否与仿制药互相替换？
张宇清教授：原研产品经历了很长的研发过程，包括药物结构的化学合成，动物试验，人体的一期、二期以及三期的试验。尤其对于降压药物、调脂药物、降糖药物还需要观察是否减少心血管事件、减少肾脏病事件。大浪淘沙，留下的都是安全有效的药物。
仿制药更多的是从化学合成角度仿制，但是提纯的产品的途径会不一样。因此，一些杂质的成分就会有所差别。当然从一致性的这种评价角度来讲，它是非常严苛的。主要的评价指标包括：药物成分、药物的药代动力学等。另外一个问题是仿制药缺乏在人群中的临床试验结果。
因此，从理论上来看，虽然同样的一种分子，用于同样的这样一个疾病，作用应该是一致的。但是，合成工艺以及辅料可能会有一些差异，导致了药物的崩解程度，在人体中的具体作用结果有所差异。
问题5
DXY: 新发一级高血压患者，以及单药治疗血压不达标的患者，应该如何优化治疗方案？
张宇清教授：对于新发的一级高血压，从几个国际上和国内的高血压的防治的指南的建议来看，相对过去而言，目前都强调更加积极的血压控制，打造一个更加严格的标准。
过去，140/90mmHg 是一个血压控制达标的基本标准。现在，《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》强调这是一个初步的标准，如果可以耐受，可以进一步降到130/80mmHg以下。
《2018年欧洲心脏病学会／欧洲高血压学会高血压管理指南》也是类似，而AHA《2017 高血压临床实践指南》的建议更加严格，统一都是130/80 mmHg。
最近的《ISH 2020国际高血压实践指南》是强调 65 岁以下患者的最佳标准是130/80mmHg以下，65岁以上的血压目标值是140/90mmHg。所以要考虑更加积极的控制，降到130 mmHg，可能就需要更强的降压治疗药物。尤其是150mmHg以上的人群，可能起始就需要联合治疗或单片固定复方制剂。但如果血压是刚超过140mmHg，可以考虑单药的这样一种治疗的方式。
问题6
DXY: 近年来，国内外指南相继更新，除了强调强化降压，对于尽早达标也提出了要求。例如，在我国最新版高血压指南中，强调了「对大多数高血压患者而言，应根据病情，在 4 周内或 12 周内将血压逐渐降至目标水平」。SPC 能够简化治疗方案，目前也是颇受关注。您能否结合指南和相关的临床研究，谈谈 SPC对于快速达标和临床治疗有哪些帮助？
张宇清教授：《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》提出来需要在4 周内或 12周内让血压达标，包括《ISH 2020国际高血压实践指南》在内的其他的国际性指南中也有类似的推荐。
在《2018 年欧洲心脏病学会／欧洲高血压学会高血压管理指南》和AHA《2017 高血压临床实践指南》中，也特别强调了联合用药的重要性。
虽然这些指南在血压定义、风险评估等方面存在差异，但是在血压达标这样一个关键信息上是一致的，也就是都强调了更加严格的血压控制，最好能够降到130/80 mmHg。这也从客观上决定了需要一个更强有力的治疗方案。
从目前来看，与联合治疗相比，即使是增大单药剂量，也很难达到与联合治疗匹敌的效果。另一方面，药片数量的增多，会导致患者的依从性下降。所以，应用单片固定复方制剂，一方面能够保证有效的达标，而且能实现更加早期的达标。
这种优势主要是来自于过去一系列的临床试验的一种结果，包括在中国所进行的CHIEF研究。由王文教授领导的CHIEF研究，采用了 ARB 钙离子拮抗剂，或钙离子拮抗剂 利尿剂的联合治疗，在平均血压为153mmHg的高血压患者中，患者的血压达标率达到了80% 左右，这是非常高的一个达标率，但药物剂量的使用并不是很高。
所以，《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》也建议在一级高血压中，也可以考虑起始联合治疗。从临床的试验的角度，CHIEF研究给我们提供了中国人使用这种固定复方制剂的证据。
国际上也有一些研究得到了的类似的结果。在 ACCOMPLISH研究中，初始联合使用 ACEI和钙离子拮抗剂，对于改善预后有明显优势。日本一些小规模研究，初始联合治疗在血压达标率以及改善预后上也展现了明显优势。
这些研究给我们提供了很重要的一种讯息，提示了我们起始治疗采用固定复方制剂，对于提升血压达标率，改善预后可能会具有很重要的帮助，相较于自由联合更有优势。
问题7
DXY: 能否以缬沙坦氨氯地平片为例，谈一谈在后疫情时代，应如何合理使用单片复方制剂进行高血压治疗？
张宇清教授：单片固定复方制剂相较于自由联合，一个很重要的优势在于它能够让血压更早的达标。《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》强调了 4~12 周让大部分的高血压患者的血压达标。
过去一些观察性的研究也发现，相较于自由联合，单片固定复方能够使患者的血压提前大概 70 多天达标，所以这也是一个很可观的缩短达标的时间的效果。同时，来自台湾地区的数据显示了，单片复方制剂能够降低脑卒中、心肌梗死以及心衰事件的发生。
因此，以缬沙坦氨氯地平为代表的单片固定复方制剂，采用钙离子拮抗剂和 ARB 的联合，首先是能够提高患者的依从性，让血压在早期达标。其次，应用 ARB 和 RAS 抑制剂有重要的心肾保护作用；钙离子拮抗剂是目前我国非常常用的一类降压药物，对于改善动脉粥样硬化的有重要作用，尤其是可以减少颈动脉或者冠脉的斑块形成或者缩小斑块。
问题8
DXY: 与自由联合降压相比，缬沙坦氨氯地平片等单片复方制剂的疗效和安全性如何？
张宇清教授：从缬沙坦氨氯地平的药物组分来看，缬沙坦可以改善心血管预后，减少糖尿病患者、肾脏疾病患者的心血管并发症，在这方面，临床试验方面也积累了大量的循证医学证据。氨氯地平是钙离子拮抗剂的典型代表，在全世界范围内的应用是最为普及的，而且真正的长效钙离子拮抗剂，一天一次服用；从减少不良的事件方面来看，氨氯地平对于减少脑卒中，改善动脉粥样硬化，有非常重要的作用。所以，这两种药物的联合，在降压上能够达到协同效应。
从不良反应来看，钙离子拮抗剂的常见不良反应是踝部水肿，主要的原因是因为血管的动脉压降低，使得毛细血管内出现高压，但是对于静脉血压没有多大影响，所以会引起踝部水肿。而 ARB 类药物，对动静脉都有扩张作用，所以二者联合在一定程度上，可以减少踝部水肿的发生。
因此，二者联合除了在疗效上能够协同和相加，还可以改善不良预后，这是它的作用的优势。
问题9
DXY: 您能否结合相关临床研究，谈谈为什么中等强度他汀更适合中国人的血脂管理？
张宇清教授：从中国参加的一系列他汀类药物的研究结果来看，应用高强度他汀虽然可以更容易实现降脂，但也意味着更多的不良反应的发生，包括肌痛和肝功能异常，甚至是肌溶解。并且，这些不良反应在中国人群当中的发生率要高于欧美人群。SPS3 研究已经得到这些结论。
《中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版 )》也就是建议采用中等强度的他汀，既能实现对血脂的有效控制，也能保证安全性，是一个相对平衡的结果。
问题10
DXY: 空腹血糖是诊断糖代谢紊乱最常见和最重要的指标，也是筛查糖尿病的重要指标之一。您认为空腹血糖对于指导临床用药有哪些指导意义？对于我国糖尿病患者的用药现状，您有哪些改进意见？
张宇清教授：空腹血糖是诊断糖尿病的一个重要指标。目前，它和心血管事件、糖尿病预后终点有密切关联，也是监测是否有低血糖的一个主要的指标。
根据 2019 年美国糖尿病协会（ADA）年会期间公布的杨文英教授牵头的 FPG GOAL 研究结果，对于大多数中国 2 型糖尿病患者来说，最佳空腹血糖目标值为 3.9～6.1mmol/L，该目标值在提升 HbA1c 达标率同时可最小化低血糖发生风险。在这一范围内，HbA1c＜7.0%的达标率为 46.1%，高于3.9＜FBG＜5.6mmol/L 和3.9mmol/L＜FBG＜7.0mmol/L两组，且严重低血糖（≤3.0mmol/L）的发生率最低，仅为 2%。
糖尿病和高血压的可能不太一样。因为对于高血压患者，血压低一些对于改善预后是好的。但糖尿病患者如果血糖过低，出现了严重的低血糖，是有生命危险的。所以，血糖的控制要强调安全的范围，既要能够改善预后，也能够要保证安全。
COVID-19 疫情的冲击和持续存在，对于高血压、高血脂（血脂异常）、糖尿病等慢性疾病患者的疾病管理提出了新的挑战。一方面，疫情的冲击改变让患者的规律生活被打破，疾病管理类必备的生活干预难以维持，另一方面，这些人群本身属于高危，一旦感染，更容易发展成重症，后果严重。因此，这类人群需重点做好防护。相较于自由联合，单片复方制剂能够让大部分的高血压患者的血压实现快速达标，降低脑卒中、心肌梗死以及心衰事件的发生；而缬沙坦和氨氯地平联合，不仅可以在疗效上协同和相加，还可以改善不良预后，是治疗高血压的优选药物。中等强度的他汀，既能实现对血脂的有效控制，也能保证安全性，是一个相对平衡的结果，也是更适合中国人的选择。血糖的控制则不同于血压、血脂，更应强调合理、安全的范围；最佳空腹血糖目标值为 3.9～6.1mmol/L，该目标值在提升 HbA1c 达标率同时可最小化低血糖发生风险。
张宇清 教授
主任医师 医学博士
中国医学科学院阜外医院 心内科
中国高血压联盟常务理事兼秘书长
中国医疗保健国际交流促进会高血压分会副主任委员青年学部主任委员
中国医师协会心衰专业委员会委员
北京高血压防治协会副会长
欧洲心脏病学会 fellow（FESC）
国际高血压学会 欧洲高血压学会会员
美国心脏病学院（ACC）会员
美国心脏病学会 (AHA) 会员及 AHA 高血压研究理事会及脑卒中理事会成员
内容策划：杨琤韵 于洁
内容审核：李晓洁