干货| 胎盘间充质干细胞的临床进展
作者：Dr.韦
在干细胞领域，间充质干细胞已经成为了研究者们的“宠儿”，它给临床带来了一次次优异的成绩。基于容易分离、扩增和培养，间充质干细胞在再生医学疗法中特别具有吸引力，在无需免疫抑制的情况下它可以跨越组织相容性复合体移植，并且不像胚胎干细胞那样存在伦理争议[1]。
间充质干细胞最早被发现于骨髓中。在过去，骨髓也是传统的、最常用的临床试验间充质干细胞来源。然而随着研究的深入，骨髓间充质干细胞的不足越来越明显，科学家们开始探索其他组织来源的间充质干细胞。
胎盘间充质干细胞的崛起
在临床研究中采用骨髓间充质干细胞已有多年。
根据clinicaltrials.gov网站的数据，与骨髓间充质干细胞相关的临床试验涉及多种疾病，包括视网膜色素变性、伤口愈合、帕金森、慢性心肌缺血、克罗恩氏病、勃起功能障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、骨折不愈合、脊髓损伤、肺纤维化等等[2]。
骨髓中间充质干细胞含量很少,仅占骨髓单个核细胞总数的万分之一～十万分之一（0. 001%～0.01%），并且骨髓捐赠是一种侵入性过程，会导致捐赠者有不适感。
在某些疾病的临床试验中，骨髓间充质干细胞带来的成功十分有限，例如在心肌梗塞的临床试验中，这主要是因为低细胞滞留、短期归巢以及活性降低所致[1]。
此外，在严重感染或随着年龄的增长，骨髓细胞数及增殖、分化能力均明显下降，在这种情况下人们就无法顺利获得足量可用于治疗的骨髓间充质干细胞[3]。
因而，寻找其他的间充质干细胞组织来源成为了必然。
胎盘中含有丰富的间充质干细胞。
近年来，以胎盘作为间充质干细胞组织来源的研究越来越多。
在怀孕期间，胎盘对胎儿耐受性至关重要，胎盘细胞具有一定程度的免疫功能。由于胎盘细胞来自于胚胎发育的早期，能够分化为多种类型的细胞。胎盘组织来源丰富，并且胎盘细胞的获取不会给捐赠者带来任何的创伤性，也不会引发伦理问题，因为胎盘组织通常在婴儿分娩后被保存下来或者丢弃。
以往的研究显示，胎盘间充质干细胞与骨髓间充质干细胞有相似的形态、细胞表面表型、趋化因子受体排列、中胚层分化以及细胞免疫抑制能力[4]。
然而，与骨髓间充质干细胞相比，胎盘间充质干细胞具有来源充足、免疫原性低、病毒污染率较低，无社会伦理争议等方面的优点，具有更好的临床应用前景[5]。
在临床上，胎盘间充质干细胞使用时不需要配型，不会发生排异反应和移植物抗宿主病，还具有修复组织损伤以及免疫调节、抑制异常免疫反应的作用。
胎盘间充质干细胞研究案例分享
随着技术的发展，胎盘间充质干细胞已经被广泛应用于临床研究中，在神经系统疾病、心血管系统疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病及代谢性疾病等的治疗中具有广阔的应用前景。
近年来，胎盘间充质干细胞移植的安全性和有效性逐渐被报道，其临床应用潜质也越来越显著。
胎盘间充质干细胞PK骨髓间充质干细胞
间充质干细胞已被广泛应用于急性心肌梗死后心肌再生的研究中。
近年来，胎盘间充质干细胞修复心肌梗塞的优势逐渐被熟知。
新生小鼠的心脏试验显示，胎盘间充质干细胞可以被整合到心脏组织中，并分化为心肌细胞，当移植至心肌梗塞区域时，这种心肌细胞可以存活2个月[6]。
体内模型试验也显示，分离后的胎盘间充质干细胞可以分化为心肌细胞并且可以存活80天[7]。
近日，《J Thorac Cardiovasc Surg. 》 杂志上的一篇文章在体外模型中比较了骨髓间充质干细胞和胎盘间充质干细胞修复心肌梗塞的功效[8]。
研究人员探讨了缺氧条件下胎盘间充质干细胞和骨髓间充质干细胞对CXC趋化因子受体4（CXCR4）表达的影响。CXCR4对细胞迁移、归巢以及移植的调控起到关键作用。细胞迁移、归巢以及移植是决定间充质干细胞能否到达梗塞心肌部位的重要因素。在胎盘间充质干细胞中，低氧能够10倍地增加CXCR4的表达，而骨髓间充质干细胞只能2倍地增加CXCR4的表达。胎盘间充质干细胞与骨髓间充质干细胞的主要活性信号通路分别为CXCR4/MEK/ERK和CXCR4/P13K/AKt。
这项研究结果显示，胎盘间充质干细胞是骨髓间充质干细胞的良好替代物。不过未来仍需在活体内以及临床中开展更深入的研究。此外，晶格的空间排布（集成心肌组织的必要条件）和胎盘间充质干细胞的管理还需临床数据来确定。
这项研究给人们提供了一个思路：未来胎盘间充质干细胞会是心肌梗塞治疗的重要工具。
不过在用于临床治疗之前，仍需开展更多的活体内和临床研究来验证胎盘间充质干细胞在修复心肌梗塞的功效。
胎盘间充质干细胞的临床进展
目前，在clinicaltrials.gov网站上登记注册的胎盘间充质干细胞临床试验涉及多种疾病，包括强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征以及II型糖尿病等[9]。在国内，胎盘间充质干细胞已被应用于早衰症、骨关节炎等疾病的临床研究中，并且取得了突破性进展。
2016年，博雅控股集团与北京大学第三医院合作为早衰症女孩实施了干细胞治疗，所使用的干细胞组织来源正是女孩的母亲生育健康二胎时在博雅干细胞库存储的胎盘。通过静脉注射胎盘间充质干细胞，早衰症女孩急速衰老的机体得到了缓解，与以前相比生活得到了改善，生命也得到了延长。这则案例证明了胎盘间充质干细胞在早衰症的治疗中十分具有前景。
同在2016年，博雅控股集团还与江苏大学附属医院合作实施了全国首例应用胎盘间充质干细胞治疗骨关节炎，为一名骨关节炎患者实施了为期7个月的治疗，这名患者正是江苏大学附属医院风湿免疫科的退休医师戴主任。经过治疗，戴主任的骨关节软骨已得到了很好的修复，关节的滑膜炎症也得到了很好的控制。目前，戴主任的关节肿胀与疼痛基本消失，关节活动度恢复正常。如今该项目在持续进行中。江苏大学附属医院风湿免疫科主任李晶教授说，“我们的经验是胎盘干细胞关节腔注射治疗骨关节炎是安全有效的，下一步，研究团队将检测评估每位患者的各项指标，为患者制定个人治疗计划，期待科技的力量给更多患者带去福音”[10]。
近年来，胎盘间充质干细胞已被用于治疗造血干细胞移植引发的移植物抗宿主病，并且已被证实十分具有临床应用前景。瑞典科学家对数十名接受异体造血干细胞移植的患者注射了胎盘间充质干细胞，证实了胎盘间充质干细胞移植的安全性；在治疗上，注射胎盘间充质干细胞可以明显提高移植物抗宿主病患者的存活率[11]。
前不久，瑞典的研究团队在《Pediatr Transplant.》杂志表示，他们已经成功利用胎盘间充质干细胞治疗儿童急性胃肠道移植物抗宿主病，他们认为胎盘间充质干细胞能安全有效地治疗儿童急性胃肠道移植物抗宿主病，这种方法应该作为此类疾病的三线疗法[12]。
展望
在短短几年内，胎盘间充质干细胞的临床应用涌现出了一大批成果，其应用前景也越来越显著，人们对胎盘间充质干细胞的认识和关注度也越来越高。
如今，胎盘间充质干细胞的存储和临床研究已经成为了干细胞行业的热潮，吸引了大量的研究者和企业。博雅干细胞库是全球首家通过胎盘间充质干细胞AABB认证的干细胞库，正在同国内多家医院合作，开展胎盘干细胞治疗自体免疫疾病、骨关节炎、宫腔粘连、地中海贫血、早衰症等疾病的临床研究，共同推进胎盘间充质干细胞从基础科研到临床应用的快速转化，并造福人类。
参考文献：
【1】Mesenchymal stem cells for cardiac repair: Is the placenta the answer? DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2017.03.105
【2】https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=bone+marrow+derived+mesenchymal+stem+cell&term=&cntry1=&state1=&recrs=#wrapper
【3】胎盘间充质干细胞向神经细胞诱导的实验研究《江苏医药》 , 2004 , 30 (11) :817-819
【4】 Brooke, G., Tong, H., Levesque, J.P., and Atkinson, K. Molecular trafficking mechanisms of multipotent mesenchymal stem cells derived from human bone marrow and placenta. Stem Cells Dev. 2008; 17: 929–940
【5】人胎盘底蜕膜间充质干细胞的分离及其生物学特性研究《中国实验血液学杂志》 , 2013 , 21 (3) :754-759
【6】 Zhao, P., Ise, H., Hongo, M., Ota, M., and Nikaido, T. Human amniotic mesenchymal cells have some characteristics of cardiomyocytes. Transplantation. 2005; 79: 528–535
【7】Tsuji, H., Miyoshi, S., Ikegami, Y., Hida, N., Asada, H., Togahsi, I. et al. Xenografted human amniotic membrane–derived mesenchymal stem cells are immunologically tolerated and transdifferentiated into cardiomyocytes. Circ Res. 2010; 106: 1613–1623
【8】 Li, L., Jaiswal, P.K., Makhoul, G., Jurakhan, R., Selvasandran, K., Ridwan, K. et al. Hypoxia modulates cell migration and proliferation in placenta-derived mesenchymal stem cells. J Thorac Cardiovasc Surg. 2017; 154: 543–552.e3
【9】https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=placenta-derived+mesenchymal+stem+cells&term=&cntry1=&state1=&Search=Search
【10】 全国首例胎盘干细胞治疗骨关节炎临床应用获成功http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2016/8/352759.shtm
【11】 Baygan et al. Safety and Side Effects of Using Placenta-Derived Decidual Stromal Cells for Graft-versus-Host Disease and Hemorrhagic Cystitis. Front Immunol. 2017 Jul 11;8:795.
【12】 Successful treatment with placenta-derived decidual stromal cells in a pediatric patient with life-threatening acute gastrointestinal graft-versus-host disease. doi: 10.1111/petr.12990