阿昔洛韦和阿昔莫司的药物组合物在医药方面的新用途.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610108766.0 (22)申请日 2016.02.28 (71)申请人 李月升 地址 255400 山东省淄博市临淄区皇城镇 前孔村 (72)发明人 李月升 (51)Int.Cl. A61K 31/522(2006.01) A61K 31/4965(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 阿昔洛韦和阿昔莫司的药物组合物在医药 方面的新用途 (57)摘要 本发明公开了阿昔洛韦和阿昔莫司的药物 组。

2、合物在医药方面的新用途， 本发明提供的药物 组合物包含阿昔洛韦和阿昔莫司， 且该组合物中 阿昔洛韦和阿昔莫司的重量份之比为7:39:1。 本发明提供的阿昔洛韦和阿昔莫司的药物组合 物含有两种临床常用的化学药物阿昔洛韦和阿 昔莫司， 本发明研究表明： 阿昔洛韦和阿昔莫司 联合作用且满足一定的重量份之比时(7:39: 1)， 对慢性肾炎的治疗效果非常显著， 与阳性药 无显著性差异， 可以开发成治疗慢性肾炎的药 物。 本发明与现有技术相比具有突出的实质性特 点和显著的进步。 权利要求书1页 说明书7页 CN 105748481 A 2016.07.13 CN 105748481 A 1.一种药物组合。

3、物， 其特征在于： 包含阿昔洛韦和阿昔莫司， 且该组合物中阿昔洛韦和 阿昔莫司的重量份之比为7:39:1。 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于： 包含阿昔洛韦和阿昔莫司， 且该组 合物中阿昔洛韦和阿昔莫司的重量份之比为8:2。 3.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于： 包含阿昔洛韦和阿昔莫司， 且该组 合物中阿昔洛韦和阿昔莫司的重量份之比为7:3。 4.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于： 包含阿昔洛韦和阿昔莫司， 且该组 合物中阿昔洛韦和阿昔莫司的重量份之比为9:1。 5.权利要求14任一所述的药物组合物在制备治疗慢性肾炎的药物中的应用。 6.一种用于治疗慢。

4、性肾炎的药物制剂， 其特征在于： 包括权利要求14任一所述的药 物组合物， 还包括药学上可以接受的药用辅料或载体。 7.根据权利要求6所述的药物制剂， 其特征在于： 所述制剂为片剂、 口服液、 注射液、 无 菌粉针、 胶囊剂或颗粒剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105748481 A 2 阿昔洛韦和阿昔莫司的药物组合物在医药方面的新用途 技术领域 0001 本发明属于生物医药领域， 涉及阿昔洛韦和阿昔莫司的老药新用， 具体涉及阿昔 洛韦和阿昔莫司的药物组合物在医药方面的新用途。 背景技术 0002 慢性肾炎是由多种原因引起的原发于肾小球的一组免疫炎症性疾病。 近年来， 由 于免。

5、疫荧光技术及电子显微镜的应用， 现代医学对慢性肾炎的免疫发病机理、 病理形态及 功能改变都进行了系统而深入的研究， 但在治疗方面， 尚缺乏特效药物。 0003 阿昔洛韦为一种合成的嘌呤核苷类似物。 主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感 染， 可用于初发或复发性皮肤、 粘膜， 外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。 为治疗 HSV脑炎的首选药物， 减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。 还可用于带状疱疹， EB病 毒， 及免疫缺陷者并发水痘等感染。 局部仅用于皮肤， 阿昔洛韦的皮肤吸收较少。 0004 阿昔莫司用于各种原发性和继发性高脂血症， 可降低血浆总胆固醇、 甘油三酯、 低 密度脂蛋白和极。

6、低密度脂蛋白含量， 提高高密度脂蛋白含量， 作用持久稳定。 本品既可作为 首选降脂药物， 治疗轻度高脂血症， 又可作为基础降脂药物， 与其他降脂药物合用以提高疗 效。 本品尚可作为降糖药物， 在治疗糖尿病中发挥辅助作用。 0005 迄今为止， 尚未见阿昔洛韦和阿昔莫司的药物组合物与慢性肾炎的相关性报道。 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种阿昔洛韦和阿昔莫司的药物组合物以及该药物组合 物在治疗慢性肾炎方面的新用途， 属于老药新用。 0007 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的： 0008 一种药物组合物， 包含阿昔洛韦和阿昔莫司， 且该组合物中阿昔洛韦和阿昔莫司 的重量份之。

7、比为7:39:1。 0009 进一步地， 所述的药物组合物包含阿昔洛韦和阿昔莫司， 且该组合物中阿昔洛韦 和阿昔莫司的重量份之比为8:2。 0010 进一步地， 所述的药物组合物包含阿昔洛韦和阿昔莫司， 且该组合物中阿昔洛韦 和阿昔莫司的重量份之比为7:3。 0011 进一步地， 所述的药物组合物包含阿昔洛韦和阿昔莫司， 且该组合物中阿昔洛韦 和阿昔莫司的重量份之比为9:1。 0012 上述的药物组合物在制备治疗慢性肾炎的药物中的应用。 0013 一种用于治疗慢性肾炎的药物制剂， 包括上述的药物组合物， 还包括药学上可以 接受的药用辅料或载体。 0014 进一步地， 所述制剂为片剂、 口服液、。

8、 注射液、 无菌粉针、 胶囊剂或颗粒剂。 0015 本发明的优点： 0016 本发明提供的阿昔洛韦和阿昔莫司的药物组合物含有两种临床常用的化学药物 说 明 书 1/7 页 3 CN 105748481 A 3 阿昔洛韦和阿昔莫司， 本发明研究表明： 阿昔洛韦和阿昔莫司联合作用且满足一定的重量 份之比时， 对慢性肾炎的治疗效果非常显著， 与阳性药无显著性差异， 可以开发成治疗慢性 肾炎的药物。 本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。 具体实施方式 0017 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容， 但并不以此限定本发明保护范 围。 尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明， 本。

9、领域的普通技术人员应当理解， 可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实质和范围。 0018 实施例1： 对大鼠慢性肾炎模型的治疗作用 0019 实验采用的是的方法改良的阳离子化牛血清白蛋白(诱发的慢性肾小球肾炎模 型， 该模型是目前研究治疗药物时首选的动物模型之一。 阳性对照药物选取的是雷公藤多 苷片。 检测实验大鼠的尿蛋白、 血清肌酐、 尿素氮等生化指标的变化， 肾脏组织制作染色病 理切片， 在光镜下观察其病理变化。 0020 一、 实验材料 0021 (一)、 实验动物 0022 SD大鼠90只(健康清洁级)， 雌雄各半， 体重标准： 20015g。 购自。

10、黑龙江中医药大 学实验动物中心， 实验动物合格证号： SCXK黑2014-004。 实验室具备排气通风设施， 自然光 照明暗周期， 笼具天消毒一次， 垫料与饲料均购自佳木斯大学动物实验中心。 0023 (二)、 实验仪器与试剂 0024 1、 实验仪器 0025 大鼠金属代谢笼(黑龙江中医药大学动物实验中心)， TGL-16G-C型高速台式冷冻 离心机(上海安婷科学仪器厂)， 电子天平(长沙市八方科学仪器厂)， ALC-201.4型分析天平 (德国赛多利斯集团)， XH-C型旋祸混合器(金坛市医疗仪器厂)， MODULYOD型真空冷冻干燥 仪， 电热恒温水浴箱(天津市泰斯特仪器有限公司)， K。

11、Q5200型超声清洗器(昆山市超声仪器 有限公司)， NS-500A型半自动生化分析仪(四川美生科技有限公司)， 透析袋(美国公司)， 大 鼠灌胃针(北京金泉水科技有限公司)， TSJ-1A型自动组织脱水机(天津天利航空机电有限 公司)， KD-2508型轮转切片机(浙江金华市科迪仪器设备有限公司)， KPJ-1A型烤片机(天津 天利航空机电有限公司)， BMJ-1型生物组织包埋机(天津航空机电公司)， CX31RTSF型 OLYMPUS倒置显微镜(日本OLYMPUS株式会社)。 0026 2、 实验试剂 0027 无水乙二胺(上海阿拉丁试剂有限公司)， 牛血清白蛋白(上海阿拉丁试剂有限公 司。

12、)， 醋酸钠(天津市凯通化学试剂有限公司)， 弗氏不完全佐剂(上海阿拉丁试剂有限公 司)， 盐酸(上海阿拉丁试剂有限公司)， 醋酸(天津市北联精细化学品开发有限公司)， 甘油 三醋干粉试剂盒(北京市北北康泰临床试剂有限公司)， 血清肌酐试剂盒(南京建成生物工 程研究所)， 血清尿素氮脲酶法试剂盒(南京建成生物工程研究所)， 总胆固醇试剂盒(北京 市北北康泰临床试剂有限公司)， 低密度脂蛋白胆固醇试剂盒(北京康泰临床试剂有限公 司)。 0028 3、 实验药物 0029 雷公藤多苷片(10mg/片)购自黄石飞云制药有限公司。 阿昔洛韦和阿昔莫司购自 说 明 书 2/7 页 4 CN 105748。

13、481 A 4 上海极威生物科技有限公司。 0030 二、 实验方法 0031 (一)、 制备阳离子化牛血清白蛋白(C-BSA) 0032 按照Border的方法改良， 将67ml无水乙二胺液溶解于500ml双蒸水， 继续缓慢添加 350ml盐酸(6mol/l)， 调整上述溶液pH至4.75。 搅拌均匀， 待其冷却至25后， 加入25ml天然 牛血清白蛋白(N-BSA)0.2g/ml水溶液， 搅拌后再加1.8g炭化二亚胺盐酸盐， 维持25， 持续 搅拌2h， 保持pH值4.75， 最后加入4mol/l的醋酸缓冲液30ml， 终止反应， 即得等电点提高的 C-BSA溶液。 将C-BSA溶液置于透。

14、析袋中， 用4双蒸水透析72h， 4h换水1次。 将所得溶液冷冻 干燥48h， 即可获得BSA干粉， 将其保存于-30冰箱中备用。 0033 (二)、 制备不完全弗氏佐剂(FIA) 0034 将羊毛脂10g和液体石蜡40ml置于研钵中， 在108下消毒15分钟， 然后在紫外灯 下照射2h。 随后在超净工作台上把羊毛脂和液体石錯按质量体积比1： 3的比例混合， 均匀研 磨， 即可完成不完全弗氏佐剂的制备。 将成品储存于4冰箱中备用。 0035 (三)、 实验动物分组及模型复制 0036 1、 动物的适应性飼养及初次分组 0037 SD大鼠90只(健康清洁级)， 雌雄各半， 体重200土15g。 。

15、适应性喂养1周后， 将其置于 代谢笼中收集尿液， 两次测定尿蛋白均为阴性。 在其体表使用苦味酸法进行编号标记后进 行随机分组， 随机选取16只大鼠作为正常组， 剩余大鼠则用于下一步造模。 0038 2、 模型复制 0039 (1)预免疫 0040 实验第1周， 将C-BSA与FIA按1： 1混合， 混匀成乳白色悬液。 使用2.0mg上述悬液对 造模大鼠颈部、 背部、 腹股沟及腋下进行皮下注射。 正常组则注射等量生理盐水。 0041 (2)免疫 0042 在实验第2周至第4周， 将C-BSA与FIA按1： 1混合， 混匀成乳白色悬液。 使用2.0mg上 述悬液对造模大鼠颈部、 背部、 腹股沟及腋。

16、下进行皮下注射。 然后将混匀乳白色的悬液对造 模大鼠进行尾静脉注射。 首次对大鼠进行尾静脉注射量为0.5mg/只， 每隔1日进行尾静脉注 射1次。 每隔次注射时给药剂量逐渐递增0.5mg， 3周内将尾静脉注射量增加至2.5mg， 正常组 注射等量生理盐水。 0043 3、 动物二次分组 0044 尾静脉注射C-BSA结束后(即实验第4周后)， 检测实验大鼠24小时尿蛋白， 结果显 示造模大鼠的尿蛋白大量增加， 与正常组相比较有显著性差异(P0.05)， 确认造模成功。 造模结束后， 正常组大鼠存活15只， 造模大鼠存活70只。 将70只复制C-BSA模型成功且存活 的大鼠随机分为7组， 即阿昔。

17、洛韦和阿昔莫司重量份8:2治疗组、 阿昔洛韦和阿昔莫司重量 份7:3治疗组、 阿昔洛韦和阿昔莫司重量份9:1治疗组、 阿昔洛韦和阿昔莫司重量份6.5:3.5 治疗组、 阿昔洛韦和阿昔莫司重量份9.5:0.5治疗组、 慢性肾炎模型对照组(模型组)、 雷公 藤多苷治疗组(阳性对照组)， 每组10只， 经统计学分析P0.05， 即说明这组在尿蛋白的轻 重程度上， 无显著性差异， 有可比性， 具备统计学意义。 阿昔洛韦和阿昔莫司的组合物先用 少量DMSO超声溶解， 再用蒸馏水溶解稀释灌胃。 0045 (四)给药方案设定 说 明 书 3/7 页 5 CN 105748481 A 5 0046 正常组： 。

18、蒸馏水2ml， 每日1次晚间8点灌胃。 0047 模型组： 蒸馏水2ml， 每日1次晚间8点灌胃。 0048 阳性对照组： 药液2ml(相当于10g/kg/d)， 每日1次晚间8点灌胃。 0049 阿昔洛韦和阿昔莫司重量份8:2治疗组： 药液2ml(相当于4g/kg/d阿昔洛韦+1g/ kg/d阿昔莫司)， 每日1次晚间8点灌胃。 0050 阿昔洛韦和阿昔莫司重量份7:3治疗组： 药液2ml(相当于3.5g/kg/d阿昔洛韦+ 1.5g/kg/d阿昔莫司)， 每日1次晚间8点灌胃。 0051 阿昔洛韦和阿昔莫司重量份9:1治疗组： 药液2ml(相当于4.5g/kg/d阿昔洛韦+ 0.5g/kg。

19、/d阿昔莫司)， 每日1次晚间8点灌胃。 0052 阿昔洛韦和阿昔莫司重量份6.5:3.5治疗组： 药液2ml(相当于3.25g/kg/d阿昔洛 韦+1.75g/kg/d阿昔莫司)， 每日1次晚间8点灌胃。 0053 阿昔洛韦和阿昔莫司重量份9.5:0.5治疗组： 药液2ml(相当于4.75g/kg/d阿昔洛 韦+0.25g/kg/d阿昔莫司)， 每日1次晚间8点灌胃。 0054 以上各组均连续给药4周， 每周测试1次24h尿蛋白， 测量之前各组均禁食不禁水1 次， 持续时间为12h， 其余时间自由取食、 饮水。 0055 (五)、 生化指标检测及病理切片制作 0056 1、 尿标本检测 00。

20、57 在造模前， 实验第4、 5、 6、 8周， 将大鼠置于代谢笼中(釆样前禁食不禁水12h， 收集 大鼠的24小时尿液。 使用双缩脲测量大鼠的尿蛋白含量， 然后使用半自动生化分析仪， 在波 长540nm下， 测定各管吸光度值， 并换算成实际尿蛋白含量并记录。 0058 2、 血清样本检测 0059 采集血样前禁食12h。 实验第4周， 对实验大鼠麻醉后进行眼内龇取血0.5ml， 在37 水浴中静置2h后， 以3000rpm离心10分钟， 弃去上清液， 收集血清， 使用试剂盒法测定各指 标数值并记录； 实验第8周末， 将实验大鼠麻醉后， 剖开腹腔， 找到腹主动脉后取血8ml， 釆取 血样在37。

21、水浴中静置2h后， 以3000rpm离心10分钟， 弃去上清液， 收集血清。 使用试剂盒测 定各指标数值并记录。 0060 3、 肾组织病理切片制作 0061 (1)大鼠肾脏的初步处理 0062 实验大鼠麻醉后用断椎法处死， 将其固定于鼠台上， 于大鼠背部旁下1.5cm处作纵 切口， 暴露出肾脏， 将双肾取出， 分离血管， 脂肪及表面包膜， 用醋酸缓冲液(PBS)液冲洗， 然 后置于10福尔马林固定24h。 0063 (2)组织脱水及包埋 0064 将肾脏标本从10福尔马林液中取出， 使用蒸懷水反复冲洗5min。 然后使用自动 脱水机脱水： 在浓度为70乙醇液中放置6h， 转入浓度为80的乙醇。

22、液中放置6h， 转入浓度 为95的乙醇液中放置12h， 转入浓度100的乙醇液中放置4h， 转入二甲苯溶液1中放置 10min， 然后转入二甲苯溶液2中放置10min， 继续转入60石蜡1号中放置15min， 转入60 石蜡2号中放置15min。 上述步骤完成后， 立即取出脱水标本， 放入组织包埋机的浸蜡盒中， 对标本进行石蜡包埋， 标号， 然后按组别标记。 0065 (3)制作病理切片及HE染色 说 明 书 4/7 页 6 CN 105748481 A 6 0066 使用切片机将已包錯标本制成厚度约为3 m的薄片， 在55展片机中展片， 将薄片 均匀贴于载玻片上。 然后将其放入烤箱中60下烤。

23、30min直至组织蜡完全融解， 而后进行脱 蜡处理， 使用蒸傭水反复清洗， 随后在二甲苯1、 2液中各浸泡10min， 经不同浓度的乙醇液中 (从浓度为100至70)逐级脱水， 而后在苏木素染液中放置1min， 自来水冲洗， 1HCL酒 精分化， 于95伊红酒精染液中放置1min， 然后进行脱水、 透明， 使用中性树胶封片。 在光学 显微镜下观察肾组织病变程度、 形态改变， 并使用光学显微摄像系统照相。 0067 (4)数据处理统计方法 0068 全部实验数据采用SPSS 18.0统计软件进行处理， 计量资料以(xs)表示， 组间比 较采用t检验及方差分析， 计数资料使用卡方检验， P0.05。

24、有统计学意义。 0069 三、 试验结果 0070 1、 24h尿蛋白量的变化 0071 与正常组比较， 造模组尿蛋白明显升高， 具有显著差异(P0.01)， 提示造模成功。 实验第5周至第8周， 除正常组、 阿昔洛韦和阿昔莫司6.5:3.5治疗组、 阿昔洛韦和阿昔莫司 9.5:0.5治疗组外， 各治疗组24小时尿蛋白含量随时间呈现降低趋势， 模型组的下降幅度很 小； 与模型组比较， 阿昔洛韦和阿昔莫司8:2治疗组的尿蛋白呈现显著下降趋势(P0.01)； 与模型组比较， 阿昔洛韦和阿昔莫司7:3治疗组、 阿昔洛韦和阿昔莫司9:1治疗组的尿蛋白 呈现显著下降趋势(P0.05)。 结果说明： 阿昔。

25、洛韦和阿昔莫司8:2治疗组、 阿昔洛韦和阿昔 莫司7:3治疗组和阿昔洛韦和阿昔莫司9:1治疗组均能显著降低肾炎大鼠的尿蛋白含量， 其 中， 阿昔洛韦和阿昔莫司8:2治疗组治疗效果最好， 与阳性药接近； 阿昔洛韦和阿昔莫司 6.5:3.5治疗组和阿昔洛韦和阿昔莫司9.5:0.5治疗组无明显治疗作用。 见下表(大鼠24h尿 蛋白， mg/24h)。 0072 说 明 书 5/7 页 7 CN 105748481 A 7 0073 2、 血清肌酐(Cr)的变化 0074 实验第4周至第8周， 正常组与模型组的Cr无明显变化， 阿昔洛韦和阿昔莫司8:2治 疗组、 阿昔洛韦和阿昔莫司7:3治疗组和阿昔洛。

26、韦和阿昔莫司9:1治疗组及阳性对照组的Cr 均下降， 统计学上有显著差异(P0.01)， 但是， 阿昔洛韦和阿昔莫司7:3治疗组和阿昔洛韦 和阿昔莫司9:1治疗组对Cr的下降作用不如阿昔洛韦和阿昔莫司8:2治疗组及阳性对照组； 阿昔洛韦和阿昔莫司6.5:3.5治疗组和阿昔洛韦和阿昔莫司9.5:0.5治疗组无明显治疗作 用。 结果见下表(对大鼠Cr水平的影响， mol/l)。 0075 组别第4周第8周 正常组71.45.3871.66.06 模型组117.17.28118.77.68 阳性对照组116.57.1571.55.06 阿昔洛韦和阿昔莫司7:3治疗组116.87.4493.76.73。

27、 阿昔洛韦和阿昔莫司9:1治疗组116.97.4992.96.45 阿昔洛韦和阿昔莫司8:2治疗组114.87.4470.85.32 阿昔洛韦和阿昔莫司6.5:3.5治疗组116.97.29116.47.63 阿昔洛韦和阿昔莫司9.5:0.5治疗组117.27.18116.77.69 0076 3、 血清尿素氮(BUN)的变化 0077 实验第4周至第8周， 正常组与模型组的BUN无明显变化， 阿昔洛韦和阿昔莫司8:2 治疗组、 阿昔洛韦和阿昔莫司7:3治疗组和阿昔洛韦和阿昔莫司9:1治疗组及阳性对照组的 BUN均下降， 统计学上有显著差异(P0.01)， 但是， 阿昔洛韦和阿昔莫司7:3治疗。

28、组和阿昔 洛韦和阿昔莫司9:1治疗组对BUN的下降作用不如阿昔洛韦和阿昔莫司8:2治疗组及阳性对 照组； 阿昔洛韦和阿昔莫司6.5:3.5治疗组和阿昔洛韦和阿昔莫司9.5:0.5治疗组无明显治 疗作用。 结果见下表(对大鼠BUN水平影响， mmol/l)。 0078 组别第4周第8周 正常组7.40.387.3.46 模型组11.10.6811.20.68 阳性对照组11.20.477.20.53 阿昔洛韦和阿昔莫司7:3治疗组11.30.558.90.59 阿昔洛韦和阿昔莫司9:1治疗组11.40.498.90.48 阿昔洛韦和阿昔莫司8:2治疗组11.20.497.10.59 阿昔洛韦和阿。

29、昔莫司6.5:3.5治疗组11.10.6510.80.72 阿昔洛韦和阿昔莫司9.5:0.5治疗组11.10.6210.60.58 0079 4、 肾组织病理形态学的观察 0080 肉眼观察： 正常组大鼠的肾脏外观呈深红色， 表面光滑柔软， 皮质、 髓质界面清楚； 模型组大鼠的肾脏呈淡红色， 皮质增厚， 肿胀明显， 部分大鼠的皮质髓质边界不清； 阿昔洛 韦和阿昔莫司8:2治疗组治疗组大鼠的肾脏大多数呈红色， 有轻度肿胀， 皮质略增厚， 皮质、 髓质界面清楚； 阳性对照组大鼠的肾脏大多数呈淡红色， 少数呈红色； 有轻度肿胀， 皮质略 说 明 书 6/7 页 8 CN 105748481 A 8 。

30、增厚， 皮质、 髓质界面清楚。 0081 光镜下观察： 正常组大鼠肾组织的肾小球细胞、 肾小管结构及间质形态正常， 结构 清晰， 未见间质炎细胞浸润、 水肿及纤维化， 系膜细胞及基质无增殖； 模型组大鼠肾组织见 肾小球肿胀， 大多数肾小球毛细血管狭窄， 体积增大明显， 细胞数增多， 系膜基质增生明显， 大量肾小管管腔扩张， 肾间质出现纤维化， 且有炎细胞浸润； 阿昔洛韦和阿昔莫司8:2治疗 组的肾小球内壁光滑， 间质增生明显减少， 有少量炎细胞浸润。 0082 上述结果表明， 阿昔洛韦和阿昔莫司联合作用且满足一定的重量份之比(7:39: 1)时， 对慢性肾炎的治疗效果非常显著， 与阳性药无显著。

31、性差异， 可以开发成治疗慢性肾炎 的药物。 0083 实施例2： 片剂的制备 0084 制备阿昔洛韦与阿昔莫司的组合物， 以及利用有机酸如酒石酸、 或柠檬酸或甲酸 或乙二酸等、 无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐， 常规比例加入赋形剂制粒压片。 0085 实施例3： 口服液的制备 0086 制备阿昔洛韦与阿昔莫司的组合物， 以及利用有机酸如酒石酸、 或柠檬酸或甲酸 或乙二酸等、 无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐， 按常规口服液制法制成口服液。 0087 实施例4： 注射液的制备 0088 制备阿昔洛韦与阿昔莫司的组合物， 以及利用有机酸如酒石酸、 或柠檬酸或甲酸 或乙二酸等、 无机酸如盐酸或硫酸。

32、或磷酸制成的盐， 按常规加注射用水， 精滤， 灌封灭菌制 成注射液。 研究发现， pH范围在6.26.4时， 加速试验及长期试验中， 注射液始终保持澄清。 pH低于6.2或高于6.4时， 长期3月常温条件下出现沉淀， 且振摇无法复溶。 0089 实施例5： 无菌粉针的制备 0090 制备阿昔洛韦与阿昔莫司的组合物， 以及利用有机酸如酒石酸、 或柠檬酸或甲酸 或乙二酸等、 无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐， 将其溶于无菌注射用水中， 搅拌使溶， 用无菌抽滤漏斗过滤， 再无菌精滤， 分装于安瓿中， 低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。 0091 实施例6： 胶囊剂或颗粒剂的制备 0092 制备阿昔洛韦与阿昔莫司的组合物， 以及利用有机酸如酒石酸、 或柠檬酸或甲酸 或乙二酸等、 无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐， 按常规比例加入赋形剂， 制成胶囊或颗 粒剂。 0093 上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容， 但并不以此限定本发明的保护 范围。 本领域的普通技术人员应当理解， 可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。 说 明 书 7/7 页 9 CN 105748481 A 9 。