在基因组“暗物质”中寻找新靶点？英国暗抗原初创获大厂11亿美元大单开发新型癌症疫苗及免疫疗法

近日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）官宣与一家研究暗抗原（Dark Antigen）的英国初创公司 Enara Bio（以下简称为 “Enara”）达成合作，意在使用后者的 “Dark Antigen™” 平台发现新型共享抗原、开发新型肿瘤免疫疗法，包括癌症疫苗、双特异性抗体等。
太空物理中存在 “暗物质”（Dark Matter)，即宇宙太空中无处不在但又不为人类所看到或者证实的物质。人类基因组中也存在这样一类“暗物质”，它们可以编码出一类称为暗抗原的蛋白。对于暗抗原的研究近些年才兴起，入局的玩家并不多。
技术平台向来是生物制药公司的核心资产，Enara 就拥有这样一个独特的发现和筛选暗抗原的技术平台，并凭借其平台获得勃林格殷格翰高达 11 亿美元预付款、里程碑付款以及后续销售分成。
反观勃林格殷格翰，近些年正在癌症疫苗领域描绘蓝图。这并非是勃林格殷格翰首次涉足癌症疫苗领域，此前勃林格殷格翰已经收购 ViraTherapeutics 和 AMAL Therapeutics 的疫苗平台。从这一系列 “买买买的操作也可以看出勃林格殷格翰计划在癌症疫苗领域的雄心壮志。目前勃林格殷格翰已经拥有了两条癌症疫苗管线，均处于临床 I 期阶段。
图 | 在研管线（来源：勃林格殷格翰官网）
与 Enara 的这项新合作进一步扩大了勃林格殷格翰的疫苗版图，并为其癌症疫苗开发提供了新的路径。同时，该合作也可以为 Enara 的 Dark Antigen™ 平台提供重要的验证。
免疫性更强的共享抗原？
本世纪初，人类发现，基因组中编码蛋白质的序列仅占 2%，高达 98% 的序列似乎是 “垃圾”，科学家们花费了数年的时间研究这些 “垃圾” DNA 的作用，Enara 则绕过了这一问题。
“我们发现基因组中的一部分序列仅在癌细胞中表达，从治疗的角度来看，我认为能够为细胞疗法带来全新的抗原”。Enara 的总裁兼首席执行官 Kevin Pojasek 表示，他们将利用暗抗原来开发癌症疫苗和免疫疗法。Kevin 在生物技术和制药领域拥有 15 年的领导力和战略投资经验，他还是医疗保健投资机构 SV Health Investors 的投资合伙人。
暗抗原是一类新的与癌症相关的抗原，它来源于人类基因组中的非编码区。一般情况下，暗抗原在正常细胞中是被沉默的，但在癌细胞中，由于表观遗传学的影响，先前沉默的暗抗原区域会转录翻译出多肽，这些小蛋白会在癌细胞中加工，并由 MHC 分子选择性地呈递到癌细胞表面。
图 | 肿瘤暗抗原示意图
起初，Enara 专注于利用内源性逆转录病毒（ERV）相关 DNA 序列的新型抗原来发现和开发治疗性癌症疫苗，2019 年，这家初创获得了由 SV Health Investors 领投的 1580 万欧元的 A 轮融资后，开始致力于开发基于暗抗原的新型免疫疗法。
Enara 开发的暗抗原发现平台 EDAPT™主要用来发现暗抗原并验证 MHC 呈递和肿瘤特异性。首先，Enara 创建了专有的生物信息学数据库，以挖掘癌症特异性的暗抗原；其次，利用质谱的方式来检测正常细胞和癌细胞，以鉴定和验证存在于癌细胞表面的暗抗原；最后，通过原位杂交的方式寻找编码暗抗原的转录本，以进一步验证患者样品中癌细胞的异质性。
根据 Enara 的现有的研究结果，他们发现暗抗原仅在特定的癌症细胞中表达，包括肺癌、胃癌以及乳腺癌等。
除了暗抗原之外，Enara 也在肿瘤细胞表面寻找非常规的抗原靶标，包括 MHC 受体以及一些以非正常方式结合在癌细胞表面的膜蛋白。
2020 年年初，Enara 就与英国卡迪夫大学的研究团队合作开发针对暗抗原的新型 T 细胞疗法。该研究团队的小组负责人 Andrew Sewell 教授表示：“Enara 的暗抗原是免疫疗法有希望但还未开发的靶标，我们将利用专业的知识和领先的技术来鉴定 T 细胞和 TCR 对这些靶标的反应”。该研究团队曾发现了一种配备新型 TCR 的 T 细胞能够杀伤不同患者体内的癌细胞，且不伤害正常细胞。
一般情况下，暗抗原通常是免疫系统不可见的，被认为具有更多的外来性，因此能够引发更强烈的免疫反应，同时，Enara发现相同的暗抗原通常在不同患者的多种癌细胞中表达，这意味着暗抗原能够被用于开发通用型的癌症疫苗和免疫疗法。
现在，Enara 已经建立了 TCR 发现平台，通过测定免疫反应过程中产生的 CD8+T 细胞和肿瘤浸润性细胞（TIL），以发现相关的 TCR。
为此，Enara 在英国牛津建立了一个实验室，有包括生物信息学、免疫肽组学、代谢组学和免疫学专家团队，同时他们也与牛津大学、弗朗西斯・克里克学院、约翰・霍普金斯大学医学院等建立了合作关系。
暗抗原 VS 新抗原
癌症治疗性疫苗是癌症免疫治疗的重要手段之一。基于暗抗原开发疫苗日渐受到关注，有望跟上发展相对更快的新抗原步伐。
图 | 癌症疫苗（来源：pharmaceutical technology 官网）
目前基于肿瘤新生抗原的疫苗研究一派欣欣向荣，自 2017 年以来，《自然》和《科学》相继发表了多篇关于新抗原疫苗的相关文章。其产业化也进入成熟期，现在正处于首支个性定制新抗原疫苗商业化的关键时刻。
全球 mRNA 三大巨头 —— Moderna、BioNTech 和 CureVac 均已布局新抗原疫苗，进展最快的已进入临床 II 期阶段。中国的基于肿瘤新生抗原开发肿瘤免疫疗法的公司也不在少数，包括华大吉诺因、立康、格源致善等都已布局新抗原疫苗。
与新抗原赛道相比，暗抗原赛道则更为冷清。与新抗原研发进展相比，暗抗原的相关研究进展还处于初期探索阶段，最早由 Enara 公司的科学家发现，Enara 曾用名是 Ervaxx。根据公开披露资料，目前只有少数几家公司在从事暗抗原研发工作，其中就包括 Enara，该公司暂未公开研发管线。
“如果把 PD-1 治疗比喻成'刹车’，那么基于肿瘤新生抗原的个性化疫苗就是'油门’。肿瘤新生抗原疫苗是一种可以匹敌 PD-1 的泛肿瘤疗法。” 格源致善董事长苏小平博士说。
从癌种来看，肿瘤新抗原似乎比暗抗原治疗潜力更大。肿瘤新抗原是由肿瘤细胞突变基因编码的新生抗原，只在肿瘤组织表达，不会在正常组织中表达。众所周知，各种肿瘤细胞都会不断发生基因突变，假设所有发生突变的肿瘤都会产生新抗原，那么新抗原可以个性化治疗各种肿瘤。对于暗抗原来说，目前 Enara 披露在肺癌、胃肠道癌、乳腺癌中发现了暗抗原。就当前研究看，新抗原所涵盖的癌种会更多、更广。
Enara 指出，暗抗原虽然与特定的癌症类型相关，但是重要的一点是它们在不同的患者中是共有的，不同的患者会共享暗抗原。这种方式可以实现 “现货” 模式，即来即用，提前针对这些适应症的患者准确寻找暗抗原，然后制作成疫苗，更为简单方便，同时也能进一步降低制作成本和费用。而新抗原的一个不足就在于每个患者的新抗原都不相同，这意味着必须对每个患者定制个体化疫苗，延长了疫苗到达患者手中的时间，同时治疗成本和费用也相对高昂。这也是限制新抗原疗法发展的一个难题。
通过目前的试验数据来看，新抗原疫苗的治疗策略主要是：单药用于治疗术后防复发（单用在实体瘤中治疗效果有限）；与其他产品联合用药治疗实体瘤。因此，无论是新抗原公司还是暗抗原公司都是疫苗和 T 细胞疗法同时开发，两条路径并行。比如说华大吉诺因基于新生抗原开发了癌症疫苗和 T 细胞疗法，格源致善开发了癌症疫苗、T 细胞疗法、疫苗和 PD-1 联合用药方案，立康的方案是癌症疫苗和 TCR-T 疗法等。Enara 的暗抗原方案也是开发癌症疫苗和 TCR-T 疗法。
此前，有业内人士曾表示：无论是基于新抗原的疫苗还是 T 细胞疗法，最关键、最重要的一步是如何找到有效、可以激起免疫反应的肿瘤新生抗原。因此，预测有效的新抗原是一大难点所在。
那暗抗原的难点会表现在哪些方面？
“寻找暗抗原的难度不亚于寻找一个全新的靶点。难点在于：第一能不能找到，第二找到之后要经过复杂的验证过程，才能证明其有效性和应用前景。或许在找到所谓的'暗抗原’之后，能不能真正激活免疫系统，产生肿瘤杀伤，而没有副反应，这将是长期的探索过程。”业内人士对生辉说。
无论是新抗原还是暗抗原，都为定制化癌症疫苗开发提供了新的路径。两者的实际应用前景又如何？
“新抗原和暗抗原都算是比较早期的技术，在大规模验证之前可能很准确地对比两者的应用前景。”该业内人士补充道。
新技术、新研究的发展需要大量临床试验数据的验证，不可能一蹴而就。无论是近年来被称为 “癌症免疫治疗下一个重大突破口” 的新抗原疫苗 / T 细胞疗法，还是 Enara 推出的基于暗抗原的癌症疫苗 / T 细胞疗法，都还有赖于更多的临床试验数据、AI 技术的进一步发展以及测序技术的完善。
目前，新抗原在癌症治疗中更为成熟，应用更广，更受认可。不过，随着研究的深入，相信未来暗抗原也可能具有同样的治疗潜力。
参考资料：

  • https://www.prnasia.com/lightnews/lightnews-1-102-32104.shtml

  • https://www.labiotech.eu/medical/ervaxx-cancer-vaccine-cell-therapy/

  • https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/strategic-collaboration-enarabio

  • https://endpts.com/new-uk-startup-pursues-off-the-shelf-car-t-cancer-vaccines-through-dark-antigens/

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