ASP3026(1)是一种有效的选择性间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，由安斯泰来（Astellas）通过详细的构效活性关系(SAR)进行研究设计并合成。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是治疗棘皮微管相关蛋白样4 (EML4)-ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效治疗靶点。因此， ASP3026(1)可以作为这些症状的潜在治疗药物。Kobayashi等人报道了对合成路线改进以稳定供应1的努力，以及稳定获得理想的A04型多相体的方法。在临床前和早期临床阶段，化合物1就已经采用一代生产路线，进行公斤规模的供应。该生产路线与早期研发路线变动不大，均以5-氟-2-硝基苯甲醚2和2,4-二氯-1,3,5-三嗪6为起始物料。氟代苯甲醚2在四氢呋喃中，DBU为碱作用下，与哌啶3发生芳香亲核取代反应，转化为中间体4随后在钯碳催化下，将硝基进行加氢还原成芳胺，再与三氟乙酸生成相应的三氟乙酸盐5三嗪6与胺7在甲苯溶液和DIPEA存在下，发生芳香亲核加成反应，转化为中间体8，随后与三氟乙酸盐5再次进行芳香亲和加成，即可获得ASP3026(1)的粗产品，随后再经过溶剂辅助的多态转化，精制得到所需形态的ASP3026(1)。首先，研究了一系列的质子酸，发现甲磺酸和三氟乙酸条件，可以获得更多的化合物1。考虑到甲磺酸可能引入基因毒性甲基烷基酯，故选择三氟乙酸（TFA）为反应的酸。另外，也尝试了一些Lewis酸，不过都只获得低至中等收率的期望产物1使用TFA条件下，对溶剂进行筛选，发现多种溶剂都可以选用。在异丙醇为溶剂条件下，对TFA进行当量研究，发现TFA使用3当量，结果最优，目标化合物1占比可达81%。由于化合物8在空气中不稳定，因此8与5之间的反应，需要从化合物6和7的反应开始，所制备的化合物8不经过分离，直接用于与5的反应。但是，化合物8制备后，以2-丁酮溶液形式存在，如果将其转化为异丙醇溶液，将会形成粘稠固体，这表明异丙醇不适宜于生产。所以，尽管2-丁酮条件下收率略有下降，作者仍选择2-丁酮为生产溶剂。使用这样的一个生产方法，数公斤的化合物1被制备用于GLP/GMP研究。虽然第一代合成路线可以应用于原料药的发现和早期临床阶段，但作为未来商业生产的制造方法，该工艺并不完全令人满意。(1)起始的1,3-二氯三嗪(6)相当昂贵，且商业可用性较低;(2)苯胺5·TFA在空气中不稳定，在质量控制、储存和运输方面存在困难;(3)在8和5之间的SNAr反应的效率很低，因为存在显著的副反应三聚氯氰9于化合物胺7在丙酮中，经碳酸氢钠处理，可以高效地发生芳香亲核加成，得到所需的中间体10，收率95%然而，中间体10和芳胺5进行芳香亲核取代时，不仅收率低，纯度也低，并且生成的中间体11，在空气中不稳定，容易分解11经过钯碳催化脱氯后，即可转化得到目标化合物1，同样的，该步骤收率也低，主要原因就在于中间体11不稳定因此，以三聚氯氰9为起始物料，这样的合成路线以失败告终
逆合成分析作者基于经取代反应生成的副产物分析，认为二氯化合物10和芳胺5进行芳香亲核取代反应，收率低，并且制备得到的中间体化合物11不稳定，主要原因在于哌啶片段中的叔胺具有很高的亲核取代活性。N-甲基哌嗪结构可以通过哌啶酮13与N-甲基哌嗪12发生还原胺化转化，从而制备得到目标化合物1而哌啶酮13可以有前体14经过氢化脱氯和酸去保护，实现转化
关键中间体3的新路线5-氟-2-硝基苯甲醚2与哌啶-4-二甲基缩酮6的盐酸盐在DBU作用下，高效地实现芳香亲核取代反应，制备得到中间体17，随后，钯碳催化加氢还原硝基，90%收率制备芳胺15另一方面，使用之前的方法，三聚氯氰9和化合物7高收率地制备化合物10
随后，芳胺15与二氯10在DIPEA为碱的四氢呋喃溶剂中，如作者所期盼，以94%的收率制备得到所需的芳香亲和取代化合物14中间体14经钯碳脱去氯，再用盐酸脱去缩酮保护，得到相应的酮13，两步收率达到92%
最后，酮13与N-甲基哌嗪12发生还原胺化，得到粗品，在2-丁酮中进行重结晶，即可获得高纯度的目标化合物1
经过这样的路线改进，生产了200 Kg的API 1。相比于一代生产路线，该路线总收率得到明显提高，并且降低了一半生产成本。经过作者的努力，起始原料由2,4-二氯-1,3,5-三嗪(6)转变为三聚氯(9)，并通过中间体酮13的还原胺化，后期引入了活性高的N -甲基哌嗪基团，从而实现了1的经济实用合成。改进后的工艺避免了原始合成的挑战，并提供了具有高经济效率、可操作性和重现性的数百公斤高质量原料药。此外，第二代合成路线的多态控制序列的研究，以获得热力学上所需的，最稳定的多态形式A04也被讨论。
