原料药在线清洗系统(CIP) 设计综述 / 四六文摘

摘要：综合阐述了原料药车间CIP系统的设计原则、影响清洗效果的主要因素，对于防爆、控制系统和设备验证等的相关介绍

关键词：在线清洗、设计原则、防爆、控制系统、设备验证

Abstract: the design principle of CIP system in API workshop, the main factors affecting the cleaning effect, and the related introduction of explosion-proof, control system and equipment verification are described

Key words: cleaning in place, design, explosion-proof, control system, equipment verification

1、引言

中国药品生产质量管理规范2010版的实施使控制药品质量的风险更为重要。药品生产中采用在线清洗的范式替代以往的人工清洗方式，可大幅度减少生产过程中人为差错，大面积降低过程设备引发的潜在质量风险。采用可靠的在线清洗系统（CIP）对减少或消除原料药生产中的残留物质，去除微生物繁殖需要的有机物，控制设备中微生物的污染程度，并能达到GMP认证时所需要的重现性和有效性均尤为重要。

2、CIP概述

CIP是 Clean In Place的缩写，意即在线清洗，是制药行业的一个专业术语，是指设备及整条生产线无需人工拆卸或打开，在一个预定时间周期内，一定温度的清洗液通过密闭管道对设备内表面进行循环喷淋而达到清洗目的。CIP利用自动化人机界面控制系统，把完善的手动清洗工艺转化为自动程序，完成过程设备和管线的清洗过程，具有稳定性、有效性和重现性之特点。

在线清洗过程通过一套预先设定的完整程序来实现清洗过程的控制和监测，同时记录清洗系统运行状态及参数，而且实现手动方式和自动方式的灵活转换。下图是一个简化的、配有适当仪表和阀门的典型CIP系统。

1-水储罐 2-清洗剂储罐 3-清洗剂桶 4-输送泵 5-换热器

典型CIP系统图

一个理想的CIP系统应具有如下特性：清洗效果良好、便于清洁验证，消耗最少的水和有机溶剂，消耗最少的电和蒸汽，产生最少量的污水和非预期杂质，提供验证所需的各种支持性文件，最大限度的避免CIP系统人为操作影响，最大程度地抑制清洗偏差对产品质量带来的负作用，使产品质量得到充分保证，同时缩短不同批次间的清洗（清场）周期，从而延长有效生产时间。

3、CIP系统设计主要关注要素

根据质量源于设计的原则，原料药生产线中CIP系统的设计质量对清洗效果起着决定性作用，对如下主要要素的关注度又影响了CIP系统的设计质量：

3.1、被清洗设备的可清洁性是前期设计和施工过程中的前置条件。如：各种反应釜、结晶釜、过滤设备、干燥设备大多是压力容器，在前期设计过程中设计配置适合的喷淋装置，并实施核黄素覆盖性试验是非常重要的设计关注点。

3.2、管线设计宜采用可自动焊接的管件（弯头、三通等）施工范式替代直接在主管道开孔的简单粗暴方式，同时要求自动焊接过程中采用高纯氩气保护方式，确保管路系统通过抛光、酸洗钝化后形成光滑的内表面，避免微生物的富集滋生现象。三通安装过程中尽量满足3d原则，也是设计中十分重要的又一关注点。

3.3、CIP系统的设计应不低于主生产线的设计等级，以防由于CIP系统的引入造成主生产线的污染。

3.4、控制系统的登录、操作、软硬件数据更新均应在后台可靠记录，并通过验证，保证生产的可追溯性。

4、清洗喷头

清洗喷头安装于被清洗容器内，清洗阶段，按工艺要求清洗液自喷头的喷孔喷出，对容器进行冲洗。清洗喷头分为清洗球和清洗器两种，清洗球有：厚壁标准清洗球、旋转清洗球、涡旋式清洗球和激烈喷射式清洗球四种。清洗器分为：激烈喷射清洗器、笼式激烈喷射清洗器和可伸缩式喷嘴三种。其各自特点简介如下：

4.1、厚壁标准清洗球（图a）

简单、成本低，具有一定的清洗效果，目前大多数制药设备均采用该形式的清洗球。其优点：能耗较低、维护简单、流速不高。缺点：各喷孔间的空隙导致喷射到罐壁上的流体无法全面覆盖，清洗的连续性得不到保障，清洗时间过长，效率较低。

4.2、旋转清洗球（图b）

是传统固定式喷淋球的替代产品。与固定式喷淋球相比，水和清洗剂耗量减少50%，能形成较大的液滴和均匀的喷射，清洗效果最佳。清洗过程中控制流体的压力不宜过高，避免喷淋球转速过高导致清洗液雾化进而影响效果。流体的压力严格执行厂家提供的参考数据，一般介于0.15-0.3MPa。

4.3、涡旋式清洗球（图c）

代表了目前清洗技术最高水平，无需喷射器可以直接进行喷射清洗。是取代老产品的最佳选择，可以完成180°到360°的低压全罐喷射清洗。广泛应用于食品、饮料、生物制品及药品生产的CIP系统中。

4.4、激烈喷射清洗球（图d）

通过旋转的喷嘴将清洗液体喷射在储罐整个内表面上并形成逐步密集的网状覆盖。其通过齿轮传动使喷嘴同时在垂直和水平方向旋转。在第一个循环周期，喷射出的水流在储罐表面形成交错的网状分布，随后的循环周期确保网状的分布逐渐密集，直至8个循环后达到直接水射流的全覆盖。该清洗球宜应用于罐壁附着有较难清洗的污垢且直径大于4.5米的罐体。

4.5、激烈喷射清洗器（图11）

该清洗器设置有涡轮驱动系统，可以提供更高的流速和压力，达到强力清洗目的，有效杜绝清洗过程中的混药现象，适用于清洗顽固污渍。

4.6、笼式激烈喷射清洗器（图12）

是为保护喷射器不受损伤而设计的。

4.7、可伸缩式喷嘴（图13）

当喷嘴不用时，喷嘴回缩到容器壁内，使喷嘴与器壁平齐，减少对操作过程的干扰。自动清洗时，清洗液被泵入喷嘴，气开远程位置控节器将喷嘴由回缩状态准确推至自动清洗位置后，液压驱动喷嘴旋转并对整个设备表面进行喷淋。操作液压范围介于0.14-0.55 MPa。当自动清洗操作结束后，气关远程位置调节器使喷嘴回缩到初始位置。喷嘴分适用于薄壁及厚壁容器的长型及一般型两种结构形式，并具有气开和气关两种控制方式。该伸缩式喷嘴具有清洗前后无需安装和移动，不影响过程操作，确保喷嘴始终处于适当位置，便于PLC控制，适用于绝缘和隔热管道，耐清洗液腐蚀，喷嘴位置显示器为系统安装可视化创造了硬件条件，确保了清洗过程的完全性和充分性。

清洗球的不合理设置将会导致问题频出：一是覆盖率低，底部和顶部容易形成喷射盲区。二是清洗剂喷射到部分清洗部位的打击力偏低，装有搅拌及密封的罐体，搅拌桨叶底部与顶部密封是喷射打击的盲点，进料口表面以及进、出物料管道内表面清洗效果欠佳。