一文掌握EGFR-TKI 耐药机制及应对策略

肺癌已经进入了分子分型时代，EGFR TKI 早已成为 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案。虽然 EGFR TKI 给患者带来了显著的临床获益，但是获得性耐药仍然不可避免。2019 年 CSCO 会议上，安徽省立医院潘跃银教授曾详细介绍了 EGFR-TKI 耐药后的挑战与应对。

EGFR-TKI 耐药机制探索
一/二代 EGFR TKI 获得性耐药机制包括以下 4 个方面：
  1. EGFR 获得性耐药突变，比如 T790M 的突变；
  2. 旁路激活，包括在相同细胞中重合（第二驱动因素），或者独特克隆的出现（单独的驱动因素），比如 MET、HER2、HER3 的激活；
  3. 下游通路的激活，比如 BRAF 突变或者 PI3K 信号通路的激活；
  4. 组织学类型的转变，比如向小细胞肺癌（SCLC）转化或者发生上皮间质转化（EMT）。
一/二代 EGFR TKI 获得性耐药机制（图源：Ann Oncol 官网）
接受一/二代 TKI 治疗的患者中 50% 以上会出现 T790M 突变，T790M 导致耐药的原因是 EGFR 第 790 个苏氨酸（T）替换成甲硫氨酸（M），M 出现以后会阻碍 EGFR-TKI 与 EGFR 的结合；同时，EGFR-TKI 可以模拟 ATP 结构，竞争性结合 EGFR 激酶 ATP 的结合位点，T790M 突变导致 EGFR 与 ATP 亲和力增加，显著降低了 EGFR-TKI 作用。
出现 T790M 后使用奥希替尼治疗已经得到了广泛认可。AURA3 研究显示，奥西替尼二线治疗的耐药机制大多数是 EGFR 依赖性耐药，同时也存在混合突变，比如 21% 为获得性 EGFR 突变，19% 为 MET 扩增，12% 为细胞周期变化基因变化，5% 为 HER2 扩增，5% 为 PI3KCA 扩增/突变，4% 为致癌基因融合，3% 为 BRAF V600E，导致了耐药的复杂性。奥希替尼二线治疗后 T790M 丢失的患者 PFS 更短。
EGFR-TKI 耐药后治疗探索
1
T790M 突变

IMPRESS 研究告诉我们当出现影像学进展时，可分为三两种情况：

  • 如果有 T790M 突变，直接选择奥希替尼；

  • 如果无 T790M 突变，可以继续使用一代或者二代药物；

  • 如果 T790M/C797S 反式共突变，可以继续使用一代或者二代药物联合三代药物，或者给予四代 EGFR TKI 的治疗，或者给予布加替尼联合 EGFR TKI 药物。

2
Met 扩增

Met 扩增是 EGFR TKI 常见耐药机制之一，2019 年 AACR 年会上公布的 Ib 期 TATTON 研究提示奥希替尼联合沃利替尼（Savolitinib）治疗伴有 Met 扩增的 EGFR 突变 NSCLC 患者，显示出可接受的安全性和初步的抗肿瘤疗效。而 EGFR/MET 双靶点药物 JNJ372 对于继发性耐药的患者，疾病控制率可以达到 100%。

3
BRAF 突变

达拉非尼（Dabrafenib）与曲美替尼（Trametinib）联合是治疗 BRAF V600E 突变的转移性 NSCLC 的最佳方案。达拉非尼及曲美替尼治疗 BRAF 突变患者的有效率可达到 60%。2017 年 6 月，FDA 批准达拉非尼和曲美替尼联合用于治疗 BRAF V600E 突变的转移性 NSCLC。

4
Kras 突变

Kras 基因突变状态与 NSCLC 患者对吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物的原发性耐药相关，也是肺癌的预后指标之一。首款 Kras 抑制剂 AMG510 疾病控制率可达到 90%。也可以联合曲美替尼，治疗 Kras 突变晚期 NSCLC 有效率为 33%。

5
HER2 突变

HER2 最常见的是 20 号外显子的插入突变，主要发生在不吸烟的年轻患者中，目前 NCCN 指南推荐 HER2 突变的 NSCLC 患者使用 T-DM1。

6
RET 融合

BLU-667 在 RET 融合的晚期 NSCLC 患者中有广泛而持久的抗肿瘤活性，总体缓解率达到了 60%，疾病控制率可达 100%。

7
SCLC 转化

2006 年首次报道，3% 的 EGFR TKI 耐药的 NSCLC 患者发生了 SCLC 转化。研究证实 RB 和 TP53 缺失，可预测 SCLC 的转化。出现转化后可予化疗。

8
免疫治疗

ATLANTIC 研究和 IMpower150 研究表明，对于 EGFR/ALK 突变阳性的 NSCLC 的患者，无论患者的 PD-L1 的表达水平，都可以从免疫治疗中获益，但是 PD-L1 高表达患者较 PD-L1 低表达或阴性的患者更具优势。免疫治疗 TKI 耐药未来可期。

总 结

虽然 EGFR TKI 药物为 NSCLC 患者带来了获益，但是耐药后治疗仍然困难重重，所以要真正地把人群细化，针对具体突变做出针对性的选择，对于复杂突变的患者，早期给予联合治疗，才会迎来突变 NSCLC 患者真正的春天。

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