神经综述：大脑中动脉M2段闭塞血管再通研究进展
大脑中动脉M2段定义为在CT、MRI冠状位或脑血管造影前后位图像上位于外侧裂内缘的大脑中动脉垂直段。M2段分支分为双干型，三干型及多干型，其中以双干型最为常见。双干型根据上、下干的直径和分布区域分为3种类型：①等分叉型：上、下干的直径和分布区域大致相等，上干供应额叶和顶叶，从眶额到顶后区域。下干供应颞叶、顶叶和角回，从角回到颞极区域；②上干为主型：上干的管径大于下干，上干供应眶额到颞枕区域，下干管径较小，供血范围为颞叶；③下干为主型：下干管径大于上干，下干供血范围包括中央前回到颞极区域，上干的较小，仅供应额叶供血。相对比颈内动脉及大脑中动脉M1段闭塞，M2段及其分支闭塞后脑梗死区域相对较小，但仍会出现严重的临床症状，如失语、患侧肢体瘫痪等。针对大脑中动脉M2段急性闭塞的治疗包括静脉溶栓、动脉溶栓、机械取栓等，本文对上述治疗方法的研究现状进行阐述。
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1995年，美国国立神经疾病和卒中研究院的研究首次证明了静脉rt-PA溶栓能有效改善急性缺血性卒中患者的预后，目前静脉溶栓是所有类型急性缺血性卒中患者的主要治疗方法。既往研究表明，静脉溶栓血管再通率为30%-92%，症状性脑出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）发生率为1.7%-8.8%。
2007年，A Zangerle等对2002-2004年间就诊于因斯布鲁克大学医院卒中单元并接受rt-PA静脉溶栓治疗的患者进行回顾性分析。患者在治疗前和治疗后24（±4）h接受头颅CT、CTA和CTP检查，如果多模式CT方案不可行，则以NCCT和TCD替代。CTA血管再通定义为心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）3级；TCD血管再通定义为脑缺血溶栓血流分级（thrombolysis in brain ischemia，TIBI）4-5级。结果显示，M2段闭塞患者静脉溶栓后血管再通率为68.4%。研究未对M2段静脉溶栓患者90d良好临床预后、SICH及死亡率进行描述。2010年，Rohit Bhatia等对2002-2009年间卡尔加里卒中计划CTA数据库的静脉溶栓患者进行了回顾性研究，所有患者均通过TCD、DSA或两者同时评估血管再通。其中，M2段闭塞患者rt-PA静脉溶栓再通率为30.8%（4/13），未再通患者行血管内治疗再通率为61.5%（8/13），其中血管再通定义为TIMI 2-3级或TIBI 3-5级。此研究未对M2段静脉溶栓患者90 d良好临床预后、SICH及死亡率进行描述。该研究提示，大脑中动脉M2段急性闭塞后，单纯静脉溶栓再通率较低，联合血管内治疗后再通率提升。综合既往研究结果显示，大脑中动脉M2段单纯静脉溶栓血管再通率为27.3％-68.4％，90d良好临床预后为48％-81％。
02
动脉溶栓优势在于药物可直接作用于栓子内部或栓子附近，具有选择性高、药物剂量小、局部药物浓度高、血管再通率高、全身不良反应小等优点。动脉内应用重组尿激酶原治疗急性脑梗死试验II（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II，PROACT II）是在美国和加拿大的54个中心进行的一项开放标签随机对照试验。纳入了18-85岁的180例患者，NIHSS评分≥4分且血管造影证实为M1或M2段闭塞的患者，以2∶1的比例随机分配至rt-PA（9 mg/kg）溶栓加低剂量静脉注射肝素（治疗组）或单独使用低剂量静脉注射肝素（对照组）。2013年发表的关于PROACT II研究M2段的亚组分析显示，动脉溶栓组成功再灌注（TICI 2-3级）的比例为53.6%，90 d良好临床预后（mRS评分0-2分）为53.3%。2014年，Raplh Rahme等对PROACT II、卒中介入治疗（Interventional Management of Stroke，IMS）和IMS II研究进行汇总分析显示，M2段动脉溶栓后血管再通率（TICI 2-3级）为49.2%，90 d良好临床预后（mRS评分0-2分）为58.1％，血管再通组SICH发生率高于未再通组（17.4％ vs 0%），血管再通并未降低死亡率（19.4％ vs 15.6％）。
总之，目前的研究提示，大脑中动脉M2段动脉溶栓血管再通率为43％-82％，90d良好临床预后为41％-76％。相比静脉溶栓，动脉溶栓血管再通率更高，但90d良好临床预后并未改善。
03
相比静脉溶栓时间窗窄，再通率低等缺陷，近年来新兴的机械取栓具有治疗时间窗相对较长、可迅速移除栓子，血管再通率高等优点。大脑中动脉M2段血管相比颈内动脉及大脑中动脉M1段管径更细，管壁更薄，且走形有更多的转折和迂曲，增加了机械取栓的难度与风险。2015年，研究者分别对不同研究中M2段急性闭塞机械取栓患者进行回顾性分析，结果显示，前向血流恢复至TICI 2b/3级的比率分别为93.3%及85%；90d临床预后良好（mRS评分0-2分）均为60%。但是上述研究样本量较少，所得结论可信度欠佳。接下来两年发表的回顾性研究样本量相对较大。2016年，Amrou Sarraj等对2012-2015年美国10所医院收治的急性缺血性卒中患者进行了回顾性队列性研究，共288例大脑中动脉M2段闭塞患者被实施了机械取栓治疗，其中225例（78%）前向血流恢复至TICI 2b/3级，179例（62%）90 d临床预后良好（mRS评分0-2分），16例（5.6%）患者发生SICH，26例（9%）患者出现神经系统症状恶化，股动脉穿刺至再通时间为41（32-55）min。2017年，Ching Jen Chen等对2015年后发表的8项包括630例大脑中动脉M2段急性闭塞机械取栓患者的研究进行汇总分析显示，491例（78%）前向血流恢复至TICI 2b/3级，252例（40%）90d临床预后显著改善（mRS评分0-1分），391例（62%）90 d临床预后良好（mRS评分0-2分），88例（14%）发生ICH，32例（5%）发生SICH，69例（11%）死亡。综合既往研究显示，大脑中动脉M2段闭塞机械取栓再通率为77%-93.3%，但90d良好临床预后较动静脉溶栓并没有明显提高。
综上所述，大脑中动脉M2段急性闭塞机械取栓后血管再通率优于动脉溶栓及静脉溶栓，但90d良好临床预后未显示出类似的趋势。由于静脉溶栓及动脉溶栓诸多研究中未提及SICH发生率，故无法在安全性方面进行多种方法间的横向比较。血管内治疗无疑可以提高大脑中动脉M2段急性闭塞的再通率，但是血管再通与良好临床预后之间是否存在线性关系？PROACT-II研究的亚组分析显示，血管再通可以使90d良好临床预后的机会加倍，而Raplh Rahme等对PROACT II，IMS和IMS II这3项研究的回顾性分析显示，对于大脑中动脉M2段急性闭塞患者，无法证实早期再灌注与临床预后之间正相关。研究者认为M2段闭塞累及的区域较局限，软脑膜侧支代偿充分和血管内治疗本身的技术挑战和风险均为阴性结果的可能原因。2016年，Sara Protto等进行研究表明，M2段闭塞患者中，血管再通与良好功能预后（mRS评分0-2分）无关，但却可以显著地改善优秀功能预后（mRS评分0-1分），同时也提示研究结局的判断标准会影响试验结果。2017年，TA. Tomsick等将IMS III中83例M2段急性闭塞患者按梗死部位进一步划分为主干、分干与分支闭塞，并对不同部位闭塞血管内治疗的有效性进行分析。结果显示，当大脑中动脉M2段上干或下干闭塞血管再通后可以有效改善90d临床预后，但前向血流恢复至TICI 2b级与TICI 2a级两组间的临床预后没有明显差异。当M2段远端分支闭塞时，血管再通并不能改善临床预后。
近年来，大脑中动脉M2段急性闭塞机械取栓是否安全有效及是否优于静脉溶栓等问题一直困扰着临床医务工作人员。既往有个别研究显示，机械取栓操作的复杂性及M2段血管本身特点导致SICH发生率较静脉溶栓高，但差异没有统计学意义。2018年《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南》指出，对于大脑中动脉M2/M3段闭塞行取栓治疗有潜在的获益性，但应权衡血管功能、临床症状、取栓操作难度，尽可能减少并发症风险。截至目前，关于大脑中动脉M2段急性闭塞机械取栓疗效研究多为回顾性分析，设计方法及操作模式不同，评估标准也不统一，且样本量有限，目前急需开展评估M2段急性闭塞机械取栓治疗有效性和安全性的前瞻性随机对照实验。M2段急性闭塞的发病机制可能为动脉粥样硬化狭窄基础上急性闭塞、心源性栓塞、动脉到动脉栓塞及不明原因栓塞。M2段闭塞取栓效果是否与发病机制相关？不同发病机制的M2段闭塞机械取栓的安全性及有效性是否相同？上述问题也可能成为未来研究的方向之一。
中国卒中杂志 2019年4月第14卷第4期
作者：刘舒鑫 李迪（大连医科大学附属大连市中心医院介入科）