成功降解KARS，PROTAC之后，CHAMP来了！
近几年，靶向蛋白降解剂（targeted protein degraders ）已成为新药研发领域的大热门。在代表性技术PROTAC取得突破性进展的同时，多种其它蛋白降解技术也涌现出来，如LYTAC（溶酶体靶向嵌合体）、AUTAC（自噬靶向嵌合体）、ATTEC（自噬小体绑定化合物）、ENDTAC（核内体靶向嵌合体）等。
近日，在第112届美国癌症研究协会年会（AACR2021）上，致力于开发新型蛋白降解剂的生物制药公司Ranok Therapeutics公布了其分子伴侣介导的蛋白降解剂（Chaperone-mediated protein degradation, CHAMP)的最新研究进展。
分子伴侣（Chaperone）又称侣伴蛋白，参与一半以上的哺乳动物蛋白的折叠。分子伴侣包含许多不同的家族，如HSP60家族、HSP70家族、HSP90家族等，每个家族以不同的方式帮助蛋白质折叠。
除了参与蛋白质折叠，在某些情况下，分子伴侣还可以识别错误折叠的蛋白质，并引导它们通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解。UPS是负责处理细胞中不需要的蛋白质的主要系统，其促进“垃圾”蛋白降解的功能由E3泛素连接酶介导。在细胞中，E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在底物蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞内的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会降解被标记的靶蛋白。一些分子伴侣，如热休克蛋白90 (HSP90)，可直接与许多不同的E3泛素连接酶相互作用，从而辅助蛋白质降解完成，阻碍错误折叠的蛋白质的正常定位，防止它们干扰细胞的正常功能。
HSP90有数百种底物蛋白，包括激酶、转录因子、类固醇激素受体和E3泛素连接酶等。HSP90不仅可以调节很多底物蛋白和突变致癌蛋白的折叠，也可以引导其底物蛋白被蛋白酶体系统降解。相对于正常组织，在肿瘤组织中，HSP90复合物处于高度激活状态，这导致结合HSP90的小分子化合物显示出独特的肿瘤选择性药代动力学。
为了利用HSP90的这些特性，以肿瘤选择性的方式降解转录因子BRD4，Ranok Therapeutics的团队开发出了同时靶向BRD4和HSP90的异双功能小分子，也就是前文提到的分子伴侣介导的蛋白降解剂（CHAMP)。
知识卡：BRD4属于BET家族蛋白一员，是多种血癌（如多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病）中MYC和其它致癌基因表达所需的。临床前数据表明，抑制BRD4对一系列急性髓系白血病（AML）亚型均有疗效。